MIT蔡立慧团队最新报道40Hz震动刺激改善AD病理和运动表现

神经退行性疾病的患病风险随着年龄的增长而增加。其中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种主要发生于老年人的神经退行性疾病，其病因和发病机制尚不明确，该病是痴呆的最常见病因。AD患者的一个重要特征就是大脑γ波放电频率出现混乱。近年来有研究指出通过40Hz的感官刺激（声音、可见光等）可以改善AD患者大脑γ波的不正常活动，从而改善患者的临床症状。

来自麻省理工学院（MIT）大脑与认知科学系蔡立慧教授的团队研究发现，40Hz的光刺激可以急剧减少小鼠大脑里的β淀粉样蛋白。虽然麻省理工大学团队并不是第一个证明γ频率触觉刺激可以影响大脑活动和改善运动功能，但他们团队是第一个证明这种刺激还可以降低阿尔茨海默氏症标志性蛋白质磷酸化 tau 的水平，防止神经元死亡或失去其突触回路连接，并减少神经 DNA 损伤。

2016年12月，蔡立慧教授团队在Nature上发表了题为：Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia的研究论文，揭示了“40Hz光刺激”能够刺激阿尔兹海默症小鼠的γ脑电波频率发生，减少大脑中的β淀粉样蛋白，改善小胶质细胞的功能。

2019年3月，蔡立慧教授团队在Cell上发表Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition的研究论文。研究发现，40Hz的光刺激与声音刺激可以减少β淀粉样蛋白以及Tau蛋白的堆积，有效地改善阿尔兹海默病小鼠的认知能力。

2019年5月，蔡立慧教授团队在Neuron上发表的Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection研究显示，让阿尔茨海默病小鼠长时间暴露在40Hz光刺激下，神经细胞和突触的功能不仅得到了有效改善，而且对神经小胶质细胞的“免疫吞噬”功能有显著促进作用，从而提升小鼠的认知能力。

以上研究都提示40Hz的感官刺激也许是AD的潜在治疗手段。虽然，在不久前一项来自美国纽约大学的研究提出40Hz的光刺激来诱发大脑γ波并不是减少AD病理表现的可能机制。

详情请见：

Nat Neurosci：40Hz光刺激治疗阿尔兹海默症的神奇作用被质疑，有效还是无效？

但是，蔡立慧教授团队近期最新的研究发现40Hz的震动刺激将作为第三种感官模式，可以用它来增加阿尔茨海默病大脑中的γ波活动。

近期，麻省理工大学蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授团队在Frontiers in Aging Neuroscience上发表了题为Vibrotactile stimulation at gamma frequency mitigates pathology related to neurodegeneration and improves motor function的文章。此团队研究发现40Hz的全身振动触觉刺激会促进阿尔茨海默病神经变性模型小鼠初级躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex，SSp)和初级运动皮层(primary motor cortex，MOp)的神经活动增加，并且在数周后小鼠的运动表现得到改善。

这项新研究测试了在两种常用的阿尔茨海默病神经变性小鼠模型（Tau P301S小鼠，再现了阿尔茨海默病的tau病理）和CK-p25小鼠（再现了人类疾病中出现的突触丢失和DNA损伤）中，全身40Hz触觉刺激是否对大脑生理结构和动作表现产生了有益的影响。该团队将其分析集中在大脑的两个区域：初级躯体感觉皮层（SSp）和初级运动皮层（MOp）。为了产生振动刺激，研究人员把小鼠笼子放在播放40Hz声音的扬声器上，这使笼子振动（图1）。

图1. 全身振动触觉刺激系统的示意图

一、40hz振动触觉刺激可诱导初级躯体感觉皮层（SSp）和初级运动皮层（MOp）的神经活动

为了确定40hz全身振动的触觉刺激是否可以诱导SSp和MOp的神经活动，研究团队使用振动触觉刺激系统将4个月大的C57BL/6 J小鼠分别在40hz振动和无振动的情况下刺激1小时，并对c-Fos(一种广泛使用的神经活动分子标记物)进行免疫染色（图2）。

图2. c-Fos免疫染色

研究发现，暴露于40 Hz振动触觉刺激的小鼠显示出SSp中c-Fos阳性细胞数量增加(增加约2.1倍)和MOp中c- Fos阳性细胞数量显著增加(增加约3.3倍)（图3）。这些发现表明，使用全身振动的40hz触觉刺激可以诱导SSp和MOp的神经活动。

图3. SSp和MOp中c-Fos阳性细胞数

二、40 Hz振动触觉刺激减少Tau P301S和CK-p25小鼠的SSp和MOp中的多种病理表现

为了研究40 Hz振动触觉刺激对SSp和MOp中神经退行性疾病相关病理的影响，研究团队使用了两种不同的神经退行性小鼠模型，Tau P301S和CK-p25小鼠。

首先，研究团队对9个月大的Tau P301S小鼠进行21天的40 Hz振动触觉刺激和1小时/天的无刺激。研究发现，与没有刺激的对照组相比，暴露于40hz振动触觉刺激小鼠显示磷酸化的tau S396, pTau (S396)减少。通过神经元标记物NeuN的免疫染色评估，SSp和MOp的神经退行性变性也有所减少。这些结果表明，40 Hz振动触觉刺激可以改善tau P301S小鼠tau病理模型的SSp和MOp中磷酸化tau的积累和神经元退行性改变（图4）。

图4. 磷酸化的tau S396, pTau (S396)以及神经元标记物NeuN在模型小鼠中的变化

接下来，研究团队将6月龄CK-p25小鼠暴露于40 Hz振动触觉刺激或无刺激6周。结果显示，40 Hz振动触觉刺激可以保护CK-p25神经退行性变小鼠模型的SSp和MOp突触蛋白，减少DNA损伤（图5）。

图5. 40hz振动触觉刺激可保留CK-p25小鼠SSp和MOp的突触蛋白，减少DNA损伤

三、40 Hz振动触觉刺激可改善Tau P301S和CK-p25小鼠的运动表现

研究团队对两种小鼠模型进行了两项运动表现测试——转棒测试（the rotarod test）和网格悬挂测试（the grid-hang test）。经过17天的40Hz振动触觉干预后， 9个月大的Tau P301S小鼠在三次试验中与没有干预的对照组相比，从转棒上坠落的潜伏期显著增加。

经过21天的40 Hz振动触觉干预后， Tau P301S小鼠在网格悬挂测试中也表现更好，与没有干预的对照组相比，在倒立网格上悬挂的时间明显更长。40hz振动触觉刺激也促进了6个月大的CK-p25小鼠运动功能的改善，尽管改善程度没有Tau P301S小鼠显著。

这些数据表明，40hz振动触觉刺激可以改善神经退行性变模型小鼠的运动表现（图6）。

图6. 40 Hz振动触觉刺激可改善Tau P301S和CK-p25小鼠的运动表现

总结与展望

此研究表明，采用全身振动的40hz触觉刺激有效地诱导了SSp和MOp的神经活动，并且长时间的干预对神经退行性变性小鼠模型中这些脑区的病理特征有显著影响，并且也能够改善其运动表现。

此研究证明了使用非侵入性感觉刺激作为一种新的治疗策略来改善神经退行性疾病的病理和改善行为表现的可能性。但是，在临床上的具体运用结果会是怎样的？还让我们拭目以待。

参考文献

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2. Martorell AJ, Paulson AL, Suk HJ, Abdurrob F, Drummond GT, Guan W, Young JZ, Kim DN, Kritskiy O, Barker SJ, Mangena V, Prince SM, Brown EN, Chung K, Boyden ES, Singer AC, Tsai LH. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer's-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell. 2019 Apr 4;177(2):256-271.e22.

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4. Soula M, Martín-Ávila A, Zhang Y, Dhingra A, Nitzan N, Sadowski MJ, Gan WB, Buzsáki G. Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer's disease model mice. Nat Neurosci. 2023 Mar 6.

5. Suk HJ, Buie N, Xu G, Banerjee A, Boyden ES, Tsai LH. Vibrotactile stimulation at gamma frequency mitigates pathology related to neurodegeneration and improves motor function. Front Aging Neurosci. 2023;15.

编译作者：Leo（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）