美罗培南在老年人体中生理药动力学模型的建立与应用

来源：杨玉洁，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，张晞倩，郑雅娴，何琴．中国医院药学杂志

收集整理：湖南德米特仪器有限公司 学术部

要点：

1、本研究建立的美罗培南成人 PBPK 模型可以外推至老年人群体，为老年人临床个性化用药提供参考。

2、所有老年人 PBPK 模型符合 0.5＜MFE 值＜2 的标准要求，成功建立的老年人 PBPK 模型。

3、成功建立了美罗培南的成人 PBPK 模型， AUC 和 Cmax 的 MFE 值皆在 0.5 和 2 以内。

一、材料

1、PBPK 模型构建：PK-Sim®软件（7.4 版; Bayer Technology Services）

2、参数识别：蒙特卡罗算法

3、获得已发表文献中血浆浓度-时间曲线数据：GetData Graph Digitizer 2.25.0.32(S.Fedorov)

4、PK 参数：文献获得或者PKanalix® 2019R1 (Lixoft, Orsay, France)利用非房室模型计算。

5、图形创建和编辑：Origin version 2019 (Origin Lab, Northampton, USA)、Microsoft Visio。

二、方法

1、工作流程

本研究基于经验“自上而下”的开发策略建立美罗培南PBPK 模型，工作流程如图 1。

收集相关文献，排除使用微生物法测定美罗培南血药浓度的研究，根据给药方案及试验数据进行整理汇总后见表1。

2、成人PBPK模型建立及评价

按表2的参数值，可在PK-sim软件中建立相应的美罗培南化合物模块。我们利用2种方法模拟肾脏清除：

（1）根据血浆总清除率和尿中原型药物回收率

（2）根据肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）和血浆药物未结合分数，比较2种方法估计的肾脏清除率所建模型的准确性。

接着根据美罗培南PK研究中静脉注射成人受试者的身高、年龄及体质量等信息建立个体模块，然后在个体模块的基础上建立符合临床受试者生理参数范围要求的群体模型。建立溶液剂的给药方案及药物配方。最后按基本建模流程在PK-sim中选取符合本次模型要求的相关算法，建立静脉注射的美罗培南成人PBPK模型。

将虚拟人群预测的美罗培南浆浓度-时间曲线与实测值进行初步比较，并采用平均折叠错误(Mean fold error, MFE)法比较预测得到药动学参数Cmax、Tmax、AUC0-∞和实测值之间差异(MFE=预测平均值/观测平均值)，以计算评估模拟成功程度。当所有药动学参数MFE<2时，我们认为模型建立成功。

3、外推至老年人PBPK 模型及评价

我们利用PK-Sim®中预先设定的年龄依赖算法得到老年人解剖和生理参数。根据美罗培南成年人已有ADME参数，我们进一步优化老年人血浆蛋白未结合及肾清除的变化。在老年人模型中，我们使用PK-Sim®默认的年龄相关的肾小球滤过率代表肾清除过程，其中随年龄增大肾清除率降低。

4、老年人美罗培南剂量

推荐在“人口构建板块”建立老年人人群（年龄65-95岁），设置GFR为>60（GFR Group I）mL/min、60mL/min（GFR Group II）、30mL/min（GFR Group III）分别代表的正常、轻、中度肾功不全的老年人（表2）。我们还创造健康成年人(年龄18～55岁)以作为参考。优化老年人美罗培南给药剂量，使美罗培南体内血药浓度接近健康成年人持续静脉滴注0.5g 美罗培南30min后水平（在15%的偏差内）。

三、结果

1、成人PBPK模型（基于欧洲成年男性个体）

建立的成人美罗培南PBPK模型模拟情况如图2所示，从图中直观判断，所建立的模型较好地拟合了单次静脉注射0.5g美罗培南（注射时间30min）后的药时曲线。最终建立成人模型计算所得的AUC、Cmax和Tmax的MFE分别为1.18、0.86、1.02，见表3。

我们利用5项成年人美罗培南PK研究建立与文献内成人个体一一对应的成人PBPK模型，以评估成人PBPK模型可靠性。如图3所示，不同剂量给药方案下PBPK模型拟合结果。5项研究中总共有58个观察值，其中有55个观察值（94.8%）位于95%置信区间。药动学参数值的预测值与实测值比较见表4，AUC和Cmax的MFE值皆在0.5和2以内。结果表明，我们成功建立了美罗培南的成人PBPK模型，为之后的老年人群外推研究奠定了基础。

2、老年人PBPK模型

利用通过文献查询所得的详细老年人美罗培南ADME信息，分别建立与文献内老年人个体一一对应的老年人PBPK模型，如图 4 所示。将所得模型参数( AUC、Cmax 和Tmax) 与文献中的个体PK参数进行比较，求的相应MFE见表4。所有老年人PBPK模型符合0.5＜MFE 值＜2 的标准要求，可认为该条件下建立的老年人PBPK 模型可用于模拟老年人美罗培南临床用药。

3、老年人美罗培南剂量优化

如图5所示，相对于健康成年人持续静脉滴注0.5g美罗培南30min，健康老年人应给予0.375g的美罗培南，可使老年人群体血浆暴露水平与成人一致。对于肌酐清除率>30mL/min的轻、中度肾功不全老年人持续静脉滴注0.375g美罗培南30min后，体内血药浓度与健康老年人水平相当。在静脉给药时老年人群体出现数个显著离群值，且轻度肾功不全老年人群体的AUC具有更大的变异范围。

四、讨论

1、本研究采用PBPK模型预测了美罗培南在老年人特殊群体的药动学，并提供了剂量调整方案，为未来使用PBPK模型指导美罗培南给药方案提供了可能。

2、本研究比较了基于血浆清除率和GFR两种肾脏清除方法下的建立成人PBPK 模型的准确性。血浆清除率是指单位时间（1 min）内多少容积血浆中的药物被清除，GFR是指单位时间（1 min）内两个肾脏生成滤液能力，两者之间关系如下：

血浆清除率= GFR-肾小管重吸收率+肾小管分泌率

3、由于药物肌酐清除率随年龄增大而降低，理论上要达到与成人相似的药物暴露，老年人应给与较低的静脉滴注剂量，模型的结果与这一情况相吻合，对于老年人群体美罗培南剂量从0.5g降到0.375g。

4、研究结果和Mendes等发现与健康老年人相比，轻中度肾衰的老年患者使用拉米夫定和恩曲他滨可能不需要调整剂量。但我们发现肾功不全的老年人群体拥有更大的PK 变异，提示应更加关注肾功能不全老年患者的美罗培南用药剂量，有条件的情况下尽可能实现个体化治疗。随着此类证据的不断积累，在不能进行治疗药物监测的情况下，PBPK模型所模拟的给药方案为临床合理用药提供了科学的理论证据。

5、本研究建立的美罗培南成人PBPK模型准确可靠,可以外推至老年人群体，用于模拟老年人美罗培南临床用药，为实现老年人临床个性化用药提供参考。

参考来源：

《中国医院药学杂志》网络首发论文

题目：美罗培南在老年人体中生理药动学模型的建立与应用

作者：杨玉洁，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，张晞倩，郑雅娴，何琴

引用格式：杨玉洁，徐敏，郗恒，徐超然，崔芬芳，张晞倩，郑雅娴，何琴．美罗培南

在老年人体中生理药动学模型的建立与应用．中国医院药学杂志.