Angew：亚磺酸盐/光双催化的分子内脱羧/脱磺酰基sp3烯丙基化反应

导读

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（Institute of Chemical Research of Catalonia，ICIQ）Ruben Martin课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了新颖的亚磺酸盐/光氧化还原双催化体系，实现了分子内脱羧/脱磺酰基sp3烯丙基化反应。该转化利用简单易得的起始原料，通过非经典的自由基-极性交叉反应快速可靠的实现了一系列具有较高应用价值的烯丙基结构骨架的构建。此策略操作简单，条件温和，采用丰富的商业可得的廉价催化剂即可实现转化，且可以进行规模化合成。文章链接DOI：10.1002/anie.202304084。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

20世纪80年代，Saegusa和Tsuji课题组开创性的报道了一种钯催化烯丙基β-酮酯的脱羧反应，快速可靠的实现了一系列烯丙基骨架的构建（Scheme 1）。由于烯烃作为合成子在有机合成中的广泛应用，因此此类反应在药物化学和全合成中得到了广泛的应用。尽管此转化过程目前已经取得了一定的进展，但其通常对烯丙基内部取代基的兼容性较差，且仅局限于低价过渡金属催化。

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最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组发展了光诱导，亚磺酸盐触发的分子内脱羧/脱磺酰基sp3烯丙基化反应，在温和条件下高效构建了一系列具有较高应用价值的烯丙基结构骨架（Scheme 2b）。作者认为该转化首先通过亚磺酸盐的单电子氧化形成磺酰基自由基，随后其与双键加成得到中间体A。接下来，A的自由基裂解为C(sp3)-O的断裂奠定基础。从而通过释放二氧化碳得到开壳中间体C和烯丙基砜D。从形式上来说D可以作为π-烯丙基金属物种的合成等价物。另一种反应途径为A通过单电子还原形成中间体B，从而通过E1cb过程释放瞬态的羧酸盐。随后其可以通过光催化的氧化脱羧得到C。此外，中间体B也可以通过与缺电子烯丙基酯（R = CO2R, CN）的硫杂迈克尔加成得到。随后，C与D发生Giese类型的加成过程得到目标产物。最后，催化剂的再生可以通过中间体E的自由基裂解或自由基-极性交叉反应（E→F）实现。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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首先，作者选择1a作为模板底物进行反应探索（Table 1）。当使用1a (0.1 mmol), NaSO2Ph (20 mol%), PC-1 (1 mol%), 在DMF (0.1 M)中451 nm蓝光照射下20 °C 反应14 h可以以68%的GC产率和62%的分离产率得到产物2a（Table 1, entry 1）。控制实验表明，NaSO2Ph、PC-1以及光引发对此转化至关重要（Table 1, entry 13）。

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随后，作者对此光诱导分子内脱羧sp3烯丙基化反应的底物范围进行了考察（Scheme 3）。实验结果表明，此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以35-79%的产率实现了脱羧sp3烯丙基化产物2a-2s, 3a-3j的合成。值得注意的是，此体系对一系列复杂生物活性分子骨架如bezafibrate、ciprofibrate、trolox、gemfebrozil、diclofenac、naproxen等均具有良好的兼容性。此外，当作者将此转化放大至5 mmol规模时仍可以以73%的产率得到产物2b （74%, 0.2 mmol规模)，由此进一步表明了此转化的实用性。

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接下来，作者将此体系与Tunge小组发展的钯催化反应体系进行了对比（Scheme 4）。实验结果表明此体系对酯(2a)、硼酸酯(3a)以及苯乙烯(3c)具有更好的兼容性。而Tunge课题组基于Pd-催化剂的方案（方法B）更适合未取代的烯丙基(3k)。该发现可能有助于在药物化学程序和面向多样性的合成中迅速采用这些反应。

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受到上述实验结果的启发，作者接下来考察是否可以将此体系应用于光诱导的脱磺酰基烯丙基化反应中（Scheme 5）。通过进一步的条件优化，作者发现使用4a (1.0 equiv), NaSO2Ph (20 mol%), AgNO3 (5 mol%), K2S2O8 (20 mol%)，在 DMSO (0.025)中40 °C反应可以以51%的产率得到脱磺酰基烯丙基化产物4c。此结果与光氧化还原催化下脱羧得到的4c产物结果相当，从而表明该策略在脱磺酰基烯丙基化反应中的应用潜力。虽然对于光诱导脱羧过程来说，自由基-极性交叉途径更加合理，但对于脱磺酰基烯丙基化反应则可能是通过A’的自由基碎裂，从而释放二氧化硫得到碳中心自由基，该自由基通过与瞬态的烯丙基砜反应从而得到目标产物。

接下来，作者对此脱磺酰基烯丙基化反应的官能团兼容性进行了考察。实验结果表明，包括羟基、酯基在内的敏感基团均可兼容，分别以56%和44%的产率得到产物4d和4e。此外，此转化对糖苷和苄基砜同样具有良好的兼容性，以27-50%的产率得到相应的产物4f-4h。

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为了证明此反应的实用性，作者对合成出的产物进行了一系列合成转化（Scheme 6）。作者利用苯丙氨酸衍生的产物2b，通过酸性条件下脱Boc保护可以以定量的产率得到产物5a-HCl；此外，2b可以在碱性条件下水解以97%的产率得到丙烯酸产物5b；接下来，作者利用碱性条件下缩合以及还原胺化分别以2步91%和88%的产率得到产物5c和5d。最后，作者使用2b在Pd(MeCN)2Cl2 (10 mol%)的催化下，使用氯醌作为氧化剂，以3步95%的产率得到二氢吡咯产物5e。上述合成转化结果证明了此策略对于药物化学研究产生的影响，即可以利用简单易得的氨基酸起始原料实现在药物发现中具有重要应用价值的含氮杂环的合成。

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总结

Ruben Martin课题组 报道了新颖的亚磺酸盐/光氧化还原双催化体系，在温和条件下利用简单易得的起始原料实现了分子内脱羧/脱磺酰基 sp3 烯丙基化反应，高效构建了一系列具有较高应用价值的烯丙基结构骨架。该转化使用的催化剂廉价易得，且反应操作简单，并可以进行规模化合成。此外，产物的多样合成转化证明了此反应的实用性。

文献详情：

Franz-Lucas Haut, Riccardo S Mega, Joan V Estornell, Ruben Martin*. Catalytic Photoinduced Intramolecular Decarboxylative and Desulfonylative sp3 Allylation Enabled by Sulfinate Salts. Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202304084

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