琥珀酸感应机制调控瘦素表达控制机体能量代谢

撰文 | Sure

脂肪组织在调控生物体能量平衡中占据中心位置，其中白色脂肪组织（White adipose tissue,WAT）既是一个关键的能量储存单位，也可作为内分泌器官分泌一系列因子，从而调控新陈代谢活动【1】。瘦素（Leptin）作为脂肪组织分泌的一种重要因子，通过中枢神经系统的信号机制调节进食“欲望”，起到控制生物体能量平衡和体重的作用【2,3】。然而目前对于诱导瘦素表达和分泌的机理仍知之甚少。

随着“信号代谢物（signaling metabolites）”的概念越来越受到重视，人们逐渐意识到各类代谢物在调控机体能量代谢中的作用。其中三羧酸循环的底物琥珀酸（succinate）被认为是一种多效代谢物，它能通过受体SUCNR1发挥类似于激素和细胞因子的作用【4,5】。因此SUCNR1的“琥珀酸感应”作用可能构成调控能量平衡的代谢物感应机制的一部分。虽然SUCNR1在脂肪细胞中高表达，但是对于它在脂肪组织中功能的理解主要局限于已知的抑制脂解作用。

近日，西班牙Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII的Sonia Fernández-Veledo研究组在Cell Metabolism发表了文章SUCNR1 signaling in adipocytes controls energy metabolism by modulating circadian clock and leptin expression，研究发现了琥珀酸/SUCNR1信号轴的一种新功能，即作为代谢物感应机制通过生物钟相关的方式调控瘦素的动态，从而控制生物体的能量平衡；并且这个系统在肥胖症中被过度激活，导致与肥胖相关的高瘦素血症。

鉴于能量稳态需要机体内多组织间的串联，作者们利用cell-specific KO方法在小鼠脂肪细胞中选择性失活Sucnr1基因，构建Ad-Sucnr1 KO小鼠，从而专门研究SUCNR1在脂肪细胞中的功能。通过正常和高脂饮食的比较，发现Ad-Sucnr1 KO小鼠在不同营养条件下表现出截然相反的代谢表型。其中较为突出的是在高脂饮食条件下，Ad-Sucnr1 KO小鼠呈现异位脂肪沉积和葡萄糖耐受失衡。该结果表明在高脂饮食/营养过剩时脂肪细胞中SUCNR1主要发挥抗脂解功能。

有研究认为在饥饿处理时Sucnr1的缺失导致多种脂肪因子的下调，暗示其在脂肪内分泌过程中发挥功能【6】。因此作者们通过禁食-恢复饮食的转换实验，发现Ad-Sucnr1 KO小鼠的瘦素激活受损，与此同时对照组Sucnr1 fl/fl小鼠只需口服琥珀酸即可激活瘦素的表达和分泌水平，这部分结果首次揭示了琥珀酸/SUCRN1 axis具有调控瘦素表达和分泌的功能。随后利用体内和体外相结合的方式，研究者发现琥珀酸/SUCRN1 axis是利用AMPK/JNK/C/EBP-α途径调控瘦素的表达。进一步的，通过RNA-seq分析Ad-Sucnr1 KO和Sucnr1 fl/fl小鼠WAT的基因表达差异，作者们发现与昼夜节律相关基因的表达产生异常，其中一种重要的生物钟调节因子BMAL1的表达受到琥珀酸/SUCRN1 axis的调控，Bmal1的敲除将抑制琥珀酸介导的瘦素表达激活。通过上述研究，作者们首次报道了琥珀酸/SUCRN1 axis通过生物钟相关的方式激活脂肪组织的瘦素表达。

该课题组先前的研究发现肥胖导致血清中琥珀酸含量和脂肪组织中Sucnr1的表达上升，引起琥珀酸/SUCRN1 axis 的过度激活【7,8】。因此，在文章的末尾，研究人员探究了琥珀酸/SUCRN1 axis与肥胖症的关系。作者们发现肥胖受试者（BMI≥30kg/m2）血液中瘦素的含量显著高于对照组人群（BMI≤25kg/m2），同时这种肥胖导致的高瘦素血症（Hyperleptinemia）与血清中琥珀酸含量以及WAT中Sucnr1的表达水平呈正相关关系。从而揭示了肥胖症患者中琥珀酸/SUCNR1 axis的过度激活与高瘦素血症之间的联系。

图1 琥珀酸/SUCNR1 axis调控瘦素表达与肥胖症的关系

总的来说，研究人员揭示了琥珀酸/SUCNR1 axis可以作为一种“代谢物感应”机制，赋予脂肪组织在应对营养物质摄入时协调代谢反应的能力，即通过与生物钟有关的方式激活瘦素途径。同时发现“肥胖的”脂肪细胞中琥珀酸/SUCNR1信号轴的过度激活诱导了高瘦素血症的发生，这为SUCNR1作为治疗肥胖症的药物靶点提供了可能性。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.004

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参考文献

1. Harvey, I., Boudreau, A., and Stephens, J.M. (2020). Adipose tissue in health and disease.Open Biol.10, 200291.

2. Friedman, J.M. (2019). Leptin and the endocrine control of energy balance.Nat. Metab. 1, 754–764.

3. Picó, C., Palou, M., Pomar, C.A., Rodríguez, A.M., and Palou, A. (2022). Leptin as a key regulator of the adipose organ.Rev. Endocr. Metab. Disord.23, 13–30.

4. Fernández-Veledo, S., Ceperuelo-Mallafré, V., and Vendrell, J. (2021). Rethinking succinate: an unexpected hormone-like metabolite in energy homeostasis.Trends Endocrinol. Metab. 32, 680–692.

5. Tretter, L., Patocs, A., and Chinopoulos, C. (2016). Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis.Biochim. Biophys. Acta1857, 1086–1101.

6. McCreath, K.J., Espada, S., Gálvez, B.G., Benito, M., de Molina, A., Sepúlveda, P., and Cervera, A.M. (2015). Targeted disruption of the SUCNR1 metabolic receptor leads to dichotomous effects on obesity.Diabetes64, 1154–1167.

7. Serena, C., Ceperuelo-Mallafré, V., Keiran, N., Queipo-Ortuño, M.I., Bernal, R., Gomez-Huelgas, R., Urpi-Sarda, M., Sabater, M., PérezBrocal, V., André,s-Lacueva, C., et al. (2018). Elevated circulating levels of succinate in human obesity are linked to specific gut microbiota.ISME J. 12, 1642–1657.

8. Keiran, N., Ceperuelo-Mallafré, V., Calvo, E., Hernández-Alvarez, M.I., Ejarque, M., Núñez-Roa, C., Horrillo, D., Maymó-Masip, E., Rodríguez, M.M., Fradera, R., et al. (2019). SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate the metabolic response to obesity.Nat. Immunol.20, 581–592.