Nat Rev Neurol 综述：系统总结疼痛缓解的神经免疫机制

在过去二十年里，神经免疫在疼痛研究领域空前活跃。大量研究表明了免疫系统和神经系统的相互作用在神经病理性疼痛的确立和维持中发挥关键作用。但另一方面，越来越多的研究发现神经免疫还参与疼痛的缓解。神经病理性疼痛可能与参与疼痛缓解的免疫细胞及其细胞因子的功能失调有关。

澳大利亚的新南威尔士大学生理学Gila Moalem-Taylor团队于2023年3月1日在Nature Reviews Neurology杂志发表综述论文，系统阐述了固有免疫、适应性免疫、脑膜免疫、肠道微生物及特异性镇痛因子如何参与疼痛缓解，并讨论了靶向这些机制治疗疼痛的可能性。

固有免疫系统包括中性粒细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。这些细胞通过高度保守的PAMP和DAMP识别病原体和损伤，释放细胞因子和趋化因子，诱导炎症反应。研究表明特定群体的固有免疫细胞参与疼痛缓解：分泌S100A8和S100A9的中性粒细胞的短暂激活；在神经损伤早期自然杀伤细胞的细胞毒作用；产生SMOC2的成纤维细胞；M2样巨噬细胞和小胶质细胞的胞葬作用、向神经元传递线粒体、抗炎因子和鸦片样物质的产生；释放IGF1的CD11c+小胶质细胞。

适应性免疫是由T细胞介导的抗原特异性细胞反应和B细胞介导的体液免疫所构成，提供持久的免疫保护。B细胞在神经病理性疼痛中的作用并不清楚，也没有严谨的证据表明B细胞的疼痛缓解作用。相反，抗炎的TH细胞、具有免疫抑制作用的Treg细胞、TIM3+ CD8+细胞和表达鸦片样物质的T细胞被发现参与不同神经病理性疼痛综合征的疼痛缓解。

图1、外周感觉神经和背根神经节中伤害感受神经元与参与疼痛缓解的免疫细胞的相互作用

脑膜由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成。脑膜系统中驻留多种固有免疫和适应性免疫的细胞。脑膜中的MMR+CD163+抗炎巨噬细胞及雌性动物中的脑膜自然杀伤细胞、CD8+ T细胞和Treg细胞均有研究提示参与疼痛缓解。然而，脑膜中的免疫细胞通过何种具体机制影响中枢神经系统的神经元和胶质细胞的功能尚待探究。

图2、脊髓和脑膜中伤害感受神经元与参与疼痛缓解的免疫细胞的相互作用

肠道微生物有包括细菌、古生菌、真菌和病毒的数十亿微生物，能够产生GABA、去甲肾上腺素、多巴胺和血清素等神经递质、短链脂肪酸和胆酸等代谢物、LPS和肽聚糖等PAMP。这些物质能够进入全身循环到达神经系统，与免疫细胞和胶质细胞相互作用，诱导细胞因子和趋化因子的释放，从而调节外周和中枢的伤害感受通路。

图3、肠道微生物如何参与疼痛缓解

特异性促疼痛缓解因子（SPM）是一类脂质来源的分子。SPM通过减少中心粒细胞浸润、募集非致炎巨噬细胞吞噬组织碎片，促进炎症缓解。有大量临床前证据表明SPM通过作用于各自对应的抗体，抑制前列腺素和白三烯等促炎物质，调节神经免疫和神经元活动，具有强大的镇痛和抗炎功能。

图4、特异性促疼痛缓解因子的生物合成及其受体信号通路

不同的免疫细胞能促进或者缓解疼痛，同一细胞的功能随时间发生动态变化。因此，加深对神经免疫机制在疼痛缓解中的作用的理解，对于找到新的镇痛疗法是至关重要的。

https://www.nature.com/articles/s41582-023-00777-3

参考文献

Fiore, N.T., Debs, S.R., Hayes, J.P. et al. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol 19, 199–220 (2023).

编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）