更安全、更有效！Moderna个性化mRNA新抗原疫苗联合PD-1的2b期详细结果公布

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2023年4月16日，Moderna, Inc.（“Moderna”）和默沙东（“MSD”）今天首次公布了2b期KEYNOTE-942/ MRNA -4157- p201试验的详细结果。该试验评估了试验性个体化新抗原疗法(INT) mRNA -4157 (V940)，与默沙东的抗pd -1疗法KEYTRUDA，联合用于完全切除后复发风险高的黑色素瘤患者(III/IV期)。

在总体意向性治疗人群中，mRNA-4157 (V940)辅助治疗联合KEYTRUDA在无复发生存期(RFS)方面显示出有统计学意义和临床意义的改善，与单独KEYTRUDA相比，其降低了44%的复发或死亡风险（HR=0.56 [95% CI, 0.304 -1.017]；单边p值=0.0266）。

这些研究结果将在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会全体会议和新闻发布会上公布(摘要#CT001)。默沙东还将介绍KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的亚组分析数据，评估mRNA-4157（V940）与KEYTRUDA联合应用于不同肿瘤突变负担（TMB）状态的患者。

基于之前在2022年12月公布KEYNOTE-942/mRNA-4157- p201的积极数据，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局分别授予mRNA-4157 (V940)联合KEYTRUDA用于完全切除后高危黑色素瘤患者的辅助治疗的突破性疗法指定和PRIME计划。

关于KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的其他疗效和安全性数据(Abstract #CT001)

在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201中，107名患者接受mRNA-4157（V940）与KEYTRUDA联合治疗，50名患者单独接受KEYTRUDA治疗。

无复发生存率（RFS）：

联合组12个月RFS率为83.4%（95%CI，74.7-89.3）

对照组12个月RFS率为77.1%（95%CI，62.5-86.6）。

联合组18个月RFS率为78.6%（95%CI，69.0-85.6）

对照组18个月RFS率为62.2%（95%CI，46.9-74.3）。

安全性：

联合治疗组中22.4%的患者（n=24/107）有复发或死亡报告

单独接受KEYTRUDA治疗的患者有40%（n=20/50）

中位随访时间分别为23和24个月。

在KEYNOTE-942中报告的mRNA-4157（V940）的不良事件与以前在一期临床试验中观察到的一致。KEYTRUDA的安全性与以往研究的结果一致。

报告治疗相关的≥3级不良事件的患者数量在两组之间相似（分别为25%和18%）。由mRNA-4157（V940）或mRNA-4157（V940）和KEYTRUDA组合引起的最常见的任何级别的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（55.8%）和寒战（50.0%）。

关于KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (#CT224)的TMB亚组分析

对KEYNOTE-942/mRNA-4157- p201进行的探索性亚组分析数据显示：

与KEYTRUDA单独治疗相比，不论何种TMB状态，mRNA-4157 (V940)联合KEYTRUDA治疗均可改善RFS。

TMB通过全外显子组测序(WES)和全转录组测序分析肿瘤活检标本来评估，根据已建立的KEYTRUDA WES基因组评分，TMB高水平定义为，使用FoundationOne CDx检测评估出≥10 mut/Mb (175 mut/外显子组)。

在意向性治疗人群中观察到的mRNA-4157（V940）联合KEYTRUDA与KEYTRUDA单药相比的RFS获益在TMB高（HR=0.65；95%CI：0.284-1.494）和TMB非高（HR=0.59；95%CI：0.243-1.425）两个亚群中都保持不变。TMB与mRNA-4157（V940）治疗效果之间的关联将在即将进行的计划研究中进一步探讨。

关于mRNA-4157 (V940)

mRNA-4157/V940是一种基于信使核糖核酸（mRNA）的新型研究性个性化癌症疫苗，所包含的编码由多达34种新抗原的单一合成mRNA分子组成。

该疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征设计制成， 当疫苗被注入患者体内后，会促使患者体内产生特定的T细胞抗肿瘤反应。而当疫苗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗相结合，能够 进一步提高患者免疫系统的能力 ，来帮助检测和对抗肿瘤细胞。

根据早期的临床研究，mRNA-4157/V940与可瑞达®（KEYTRUDA®，帕博利珠单抗）联合使用可以带来额外的治疗获益，并加强T细胞介导对肿瘤细胞的破坏。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是皮肤癌中最严重的一种，其特征是色素生成细胞不受控制地生长。在过去几十年中，黑色素瘤的发病率一直在上升，2020年全球诊断出近32.5万例新病例。在美国，皮肤癌是诊断出的最常见的癌症类型之一，而黑色素瘤占了皮肤癌死亡的大部分。据估计，到2022年，美国将有近10万新发黑色素瘤病例，近8000人死于这种疾病。III期的5年生存率估计为60.3%，IV期为16.2%。

来源：Journal of Immunology Research

关于mRNA癌症疫苗

mRNA疗法是一种新型的基因疗法，合成mRNA为任何给定蛋白质、蛋白质片段或肽的合成提供模板，并有助于广泛的药物应用，包括癌症免疫治疗的不同模式。其中，利用个性化癌症疫苗激发免疫系统，使患者能够产生针对自身肿瘤突变特征的个性化抗肿瘤反应，有望在黑色素瘤等恶性肿瘤中发挥重大作用。

mRNA癌症疫苗市场前景相当可观，越来越多的Big pharma入局，Biotech不断涌现。据Nature Review的综述预测，2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元；个性化癌症疫苗市场规模约70-100亿美元；蛋白替代疗法等市场规模约40-50亿美元，对应mRNA在治疗和预防领域总市场空间约230-300亿美元，2025-2035年均复合增长率高达68%。

mRNA市场空间预测（来源：Nature）

目前全球有几十项临床试验与mRNA肿瘤疫苗有关。除了涉及黑色素瘤外，还包括胰腺癌、结直肠癌等，一些试验与其他肿瘤免疫类药物联合使用。mRNA三大巨头BioNTech、Moderna、CureVac以及国内的一些mRNA企业，早在开发新冠疫苗之前，将治疗性的癌症疫苗作为各自mRNA技术的核心项目进行推进。

表：部分临床阶段mRNA癌症疫苗

国内方面近期也频传捷报，北京立康生命的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请于近日（IND）获批，用于治疗晚期实体瘤；斯微（上海）生物科技有限公司开发的mRNA个性化癌症疫苗，已在澳大利亚开展一期临床；嘉晨西海生物技术有限公司的两个自复制mRNA癌症疫苗项目，正分别在美国和中国进行一期/二期临床试验。

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