癌症标记物与神经生物学

撰文 | 十一月

肿瘤发生过程包含多个步骤，这些步骤的发生机制可以提炼出一个逻辑框架，即肿瘤细胞如何获得比如增殖、侵袭以及迁移的能力。这些能力的获得体现为某些标记物的出现，这是肿瘤细胞转化为恶性肿瘤所必须的。癌细胞与周围细胞组成肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME），微环境的特征是由恶性肿瘤的异常所传递的。

为了对癌症标记物与神经系统之间的交叉会话机制进行系统性理解，2023年3月13日，美国斯坦福大学Michelle Monje与瑞士路德维希癌症研究所Douglas Hanahan合作在Cancer Cell上发表了观点文章题Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment，提出神经元以及神经轴突样特征可以作为肿瘤微环境的标记物，自分泌和旁分泌在癌细胞中异常激活的神经元调节回路也可能会为独特的激活标记，有助于识别癌症发生机制。

癌症的发生是极为复杂的过程，涉及到多种功能性获得以及使能特征（Enabling characteristics）的出现【1-2】。核心的功能性获得包括维持增殖、降低生长抑制因子、抵抗细胞的死亡、维持复制、诱导进入血管系统、激活侵袭和转移、细胞代谢失调以及免疫系统逃逸。使能特征则包括癌细胞基因组不稳定以及突变和促进肿瘤的炎症反应，这两个特征促使癌症细胞功能性获得的发生。最近关于癌症标记物的新参数引发了激烈的讨论，其中包括癌症表型的可塑性、非突变的表观遗传重编程、微生物组以及衰老等。癌症与神经生物学之间形成了新的学科交叉点，神经系统比如认知障碍、睡眠剥夺对与肿瘤表型调节的重要性已经逐渐凸显出来。为此，作者们希望对神经系统与癌症标记物的研究进行总结和展望。

神经元对癌症标志功能获得的影响

神经系统广泛分布于全身，对于运动以及感觉等功能非常关键，而且对于不同组织和器官的发育、稳态和再生起到支配性作用。因此，神经系统以类似的方式在调节癌症表型（图1）。在该观点文章中，作者们以不同的例子说明神经系统的调节癌细胞标记物获得的机制。

图1 肿瘤与神经系统之间的交叉会话

首先，神经活性会促进癌症细胞增殖能力信号途径。比如中枢神经肿瘤胶质母细胞瘤、弥漫性内源脑桥神经胶质瘤、视神经通路神经胶质瘤中谷氨酸能神经元通过旁分泌分裂原驱动增殖信号的增加【3-4】。

其次，神经活动会传递癌细胞对细胞死亡的抵抗力。已故的Paul Frenette实验室证明了交感神经的肾上腺素能信号会被募集到肿瘤微环境中促进前列腺癌的发生【5】。

另外，神经活动会刺激肿瘤的侵袭性和转移能力。关于前列腺癌中的研究表明胆碱能激动剂会增加前列腺癌细胞的增殖以及向盆腔淋巴结的转移，而在小鼠模型中胆碱能阻滞剂则会减少癌症细胞在淋巴结中的传播。这说明肿瘤细胞的增殖、侵袭以及转移会受到神经活动的影响【6】。

最后，神经元活性也会促进肿瘤的炎症反应。比如在NF1相关的低级别胶质瘤中，小胶质细胞和骨髓来源的髓系细胞分泌的CCL5会促进肿瘤的生长，CCL5的分泌促进癌细胞的细胞周期并抑制细胞凋亡【7】。

这些实例共同的支持了一个观点，即肿瘤与神经系统之间的相互影响是肿瘤微环境中的一个重要的、标志性的组成部分。

肿瘤与神经环路的调节共同形成肿瘤标记物

除了神经系统对于肿瘤标记物的诱导作用外，神经生物学与癌症生物学之间的另外一个关联在于癌细胞微环境中神经元信号和神经环路的调节。比如多种信号受体会在癌症细胞中表达，在肿瘤微环境也存在促进细胞间通讯的长轴突形状类似的细胞延伸，这些也为驱动癌症发生提供了机制上的贡献。

比如神经营养素和神经递质介导的自分泌和旁分泌信号会促进肿瘤微环境中癌细胞的增殖以及血管化的发生；GABA介导癌细胞增殖和自分泌信号传导促进癌症细胞的免疫逃避；谷氨酸介导的自分泌与旁分泌信号促进癌症的侵袭性与转移性增加等等。

图2 癌症与神经生物学

总得来说，癌症的8个核心功能标记物在人类多种癌症中具有普适性（图3），而这些标记物与神经系统有着千丝万缕的联系。该观点文章对于癌症研究的实例总结表明了神经系统对于癌症发生的机制性贡献，也为癌症发生的研究和药物开放提供了一个新的视角。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.012

制版人：十一

参考文献

1.  Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

2. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2000). The hallmarks of cancer. Cell 100, 57–70. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81683-9

3. Venkatesh, H.S., Johung, T.B., Caretti, V., Noll, A., Tang, Y., Nagaraja, S., Gibson, E.M., Mount, C.W., Polepalli, J., Mitra, S.S., et al. (2015). Neuronal activity promotes glioma growth through neuroligin-3 secretion. Cell 161, 803–816. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.04.012.

4. Pan, Y., Hysinger, J.D., Barron, T., Schindler, N.F., Cobb, O., Guo, X., Yalc¸ ın, B., Anastasaki, C., Mulinyawe, S.B., Ponnuswami, A., et al. (2021). NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma. Nature 594, 277–282. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03580-6

5. Magnon, C., Hall, S.J., Lin, J., Xue, X., Gerber, L., Freedland, S.J., and Frenette, P.S. (2013). Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 341, 1236361. https://doi.org/10.1126/science.1236361

6. Faulkner, S., Jobling, P., March, B., Jiang, C.C., and Hondermarck, H. (2019). Tumor neurobiology and the war of nerves in cancer. Cancer Discov. 9, 702–710. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1398.

7. Guo, X., Pan, Y., Xiong, M., Sanapala, S., Anastasaki, C., Cobb, O., Dahiya, S., and Gutmann, D.H. (2020). Midkine activation of CD8+ T cells establishes a neuron–immune–cancer axis responsible for low-grade glioma growth. Nat. Commun. 11, 2177. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15770-3.