T细胞可从淋巴管迁出肿瘤并影响肿瘤免疫疗法

撰文 | 一只鱼

淋巴管从外周组织单向运输间质液和白细胞到淋巴结（LN），在适应性免疫中起着关键作用，此外淋巴管也具有免疫抑制功能，抗体特异性CD8+ T细胞聚集对于肿瘤免疫疗法是至关重要的，但是淋巴管如何影响CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的功能仍不清楚。

近日，来自美国纽约大学的Amanda W. Lund研究团队在Nature Immunology上发表题为T cell egress via lymphatic vessels is tuned by antigen encounter and limits tumor control的文章，发现肿瘤相关的淋巴管通过趋化因子CXCL12控制T细胞从肿瘤中迁出，并且遭遇抗原会调控CXCL12受体CXCR4的表达，从而调控T细胞迁移，而CXCR4抑制剂可以促进T细胞留在肿瘤内，加强免疫疗法效果。

CD8+ T细胞从肿瘤中迁出与免疫逃逸和免疫疗法效果不佳相关，研究人员在小鼠黑色素瘤模型上观察到CD8+ T细胞很多位于肿瘤边缘靠近淋巴管的位置，淋巴管可能是这些细胞从肿瘤中迁出的路径，但是其中的机制以及迁出对于肿瘤免疫疗法的影响仍不清楚。

研究人员猜测淋巴管可能会促进CD8+ T细胞迁出，从而抑制肿瘤特异性CD8+ T细胞聚集。他们将转基因OT-1 CD8+ T细胞移植到小鼠体内并进行追踪，发现在皮肤淋巴管缺陷型小鼠体内，OT-1 CD8+ T细胞会更多地聚集，说明皮肤淋巴管会限制CD8+ T细胞在黑色素瘤内聚集。

接下来他们在体内追踪白细胞迁移，发现在迁出的白细胞中CD8+ T细胞占20-40%，并且肿瘤特异的CD8+ T细胞是通过淋巴管迁出的。

那么调控CD8+ T细胞迁出的机制是什么呢？他们发现CD8+ T细胞对G偶联蛋白抑制剂百日咳毒素敏感，于是他们接下来搜寻了趋化因子受体，发现CXCR4在肿瘤微环境中富集，并在CD8+ T细胞上高表达，在CD8+ T细胞中敲除Cxcr4会导致其迁出减少。

接下来他们对肿瘤内的CD8+ T细胞进行了单细胞RNA测序，鉴定到了5个主要的CD8+ T细胞类群，Cxcr4在类群1、2、3中富集，而Cxcr6（肿瘤驻留CD8+ T细胞标志物）在类群4和5中富集。并且当遇到抗原时，CD8+ T细胞上的Cxcr4表达会显著降低，而CXCL12降解受体ACKR3表达会上调，促进T细胞滞留在肿瘤内。

CXCL12是CXCR4的配体，他们发现淋巴管内皮细胞产生的CXCL12可以促进CD8+ T细胞停留在肿瘤周边。

随后他们对接受了免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的转移性黑色素瘤的人类患者CD8+ T细胞进行检测，发现在对ICB无响应的个体中，驻留类群的CD8+ T细胞最显著富集，而在对ICB有响应的个体中，迁出类型的CD8+ T细胞显著富集。

最后他们发现，CXCR4抑制剂AMD3100处理可以抑制T细胞迁出，增加肿瘤微环境中的CD45+白细胞数目，包括CD8+ T细胞。并且特异敲除淋巴管产生的CXCL12可以提高ICB对于肿瘤的控制效果，因此，抑制CXCL12/CXCR4信号转导可以抑制T细胞迁出，提高免疫疗法效果和肿瘤控制能力。

总的来说，这项研究发现肿瘤中的T细胞可以通过淋巴管迁出肿瘤，机制是淋巴管内皮细胞产生的趋化因子CXCL12激活T细胞上的受体CXCR4，促进其迁出，而抑制CXCR4可以抑制T细胞迁出并促进免疫疗法效果。因此，限制T细胞迁出可能是未来改善肿瘤免疫疗法疗效的一个新的思路。

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01443-y

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