高溃疡愈合率，开启DU治疗新时代

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研究表明，盐酸凯普拉生片口服后迅速起效，且可强效持久抑酸，安全性好。

消化性溃疡（peptic ulcer，PU）指胃肠黏膜发生的炎性缺损，通常与胃液的胃酸和消化作用有关，病变穿透黏膜肌层或达更深层次。PU是一种全球性常见病，男性多于女性，可发生于任何年龄段，估计约有10%的人其一生中患过本病[1]。PU在胃和十二指肠最常见，即胃溃疡（gastric ulcer，GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU），也可发生于食管-胃吻合口、胃-空肠吻合口或附近，含有胃黏膜的Meckel憩室等。通常DU多于GU，两者之比约为3:1，DU多见于青壮年，GU多见于中老年人[1]。

PU的发病机制及临床表现

PU的发病机制主要与胃、十二指肠黏膜的损伤因素和黏膜自身防御-修复因素之间失平衡有关。其中，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、NSAIDs和阿司匹林的广泛应用是引起PU最常见的损伤因素，胃酸和（或）胃蛋白酶引起黏膜自身消化亦是导致溃疡形成的损伤因素[2]。

PU的典型症状是中上腹痛呈周期性、节律性发作。GU的腹痛多发生于餐后0.5～1.0h，而DU的腹痛则常发生于空腹时。近年来由于抗酸剂和抑酸剂等的广泛使用，症状不典型的患者日益增多。由于NSAIDs和阿司匹林有较强的镇痛作用，临床上NSAIDs相关性溃疡以无症状者居多，部分以上消化道出血为首发症状，或表现为恶心、厌食、纳差、腹胀等消化道非特异性症状[2]。

PU的治疗目标

PU的治疗目标是去除病因、控制症状、促进溃疡愈合、预防复发和避免并发症。

自20世纪70年代以后，PU药物治疗经历了H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂（PPI） 和根除Hp三次里程碑式的进展，使溃疡愈合率显著提高、并发症发生率显著降低，相应的外科手术明显减少[2]。近年来随着新型P-CAB上市，2020 JSGE消化性溃疡循证临床实践指南推荐一线根除Hp治疗选用P-CAB，与PPI相比，P-CAB联合阿莫西林和克拉霉素的三联根除疗法具有较高的根除率，因此推荐P-CAB作为一线治疗。同时，PPI或P-CAB也推荐作为十二指肠溃疡初始非根除治疗的一线药物[3]。

DU的抑酸达标要求

对于溃疡病：最佳抑酸水平要求pH>3的时间每天>18h，连续4周；

对于根除Hp：酸相关性疾病合并Hp感染时要根除Hp则要求pH>5的时间每天>18 h；

对于溃疡病并发出血：要求pH>6的时间每天持续20h[4,5]。

抑酸与溃疡愈合率的关系

一项研究比较了十二指肠溃疡患者中抑酸药的抑酸效力与4周溃疡愈合之间的关系，明确了胃酸分泌的抑制作用与十二指肠溃疡患者的4周愈合率之间存在正向关系（图1）[6]。

图1 十二指肠溃疡愈合率的等高线图预测抑制持续时间的固定pH阈值为pH 3.0（垂直轴）和治疗持续时间（水平轴）。

PPI对于pH＞3和pH＞4的达标维持时间分别为17h和13h[7]，且PPI的使用者普遍存在夜间酸控制不佳，约74%存在夜间酸突破现象[8,9]。与PPI相比，P-CAB（凯普拉生）稳定抑酸速度快，抑酸作用更持久，首次给药24小时胃内pH>3、pH>4、pH>5的HTR均较高[10]。

P-CAB（凯普拉生）vs.PPI（兰索拉唑）治疗的溃疡愈合率比较

评估凯普拉生治疗DU的有效性和安全性的II期临床研究，是一项多中心、随机、双盲、双模拟、高/低剂量、阳性药物平行对照研究。该研究旨在验证在经内镜检查证实的活动性DU患者中，每日一次口服治疗4-6周，凯普拉生（20或30mg）是否非劣效于兰索拉唑30mg，以及凯普拉生的剂量效应关系。主要终点为治疗第4周内镜下DU愈合率（内镜检查S1或S2期）；次要终点为治疗第6周内镜下DU愈合率（内镜检查S1或S2期）[11]。

该研究结果显示，在180例随机化受试者中，包括凯普拉生20mg组55例、凯普拉生30mg组61例和兰索拉唑30mg组64例，168例受试者（93.33%）完成了研究。第4周时，凯普拉生20mg、凯普拉生30mg和兰索拉唑30mg组DU愈合的受试者比例分别为87.27%、90.16%和79.69%（P=0.4595），第6周时分别为96.36%、98.36%和92.19%（P=0.2577）（图2）。凯普拉生20mg组的不良事件发生率低于兰索拉唑30mg组（P=0.0285）和凯普拉生30mg组（P=0.0398）（表1）。

图2 第4周（黑色柱；P=0.4595）和第6周（白色柱；P=0.2577）时，3个治疗组之间DU愈合受试者的比例

（横坐标：keverprazan-凯普拉生，lansoprazole-兰索拉唑，纵坐标：DU受试者痊愈比例）

表1 治疗发生不良事件总结（安全性分析集）

综上所述，凯普拉生水溶性增强、组织分布更聚焦胃，凯普拉生20mg/d和PPI（兰索拉唑30mg/d）治疗在4周以及6周的溃疡愈合率分别为87.27%和79.69%以及96.36%和92.19%，凯普拉生可实现较高的溃疡愈合率并可加速症状总体缓解，是首款获批十二指肠溃疡（DU）适应症的P-CAB。

2023年2月14日，由复星医药独家商业化的首款国产自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）盐酸凯普拉生片（商品名：倍稳）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于十二指肠溃疡（DU）和反流性食管炎（RE）的治疗。

随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期十二指肠溃疡试验，纳入经内镜检查证实患有活动性十二指肠溃疡的中国成年人，口服盐酸凯普拉生片20 mg，每日1次，持续≤6周或口服兰索拉唑30mg，每日一次，持续≤6周。在FAS集中，治疗6周时（主要终点）十二指肠溃疡的愈合率分别为94.4%和93.3%（组间差异1.19%，95%CI：–4.0%至6.5%）；在PPS中，6周时的溃疡愈合率分别为98.2%和97.6%（组间差异为0.6%，95%CI：–3.1%至4.4%）[12]。

研究表明，盐酸凯普拉生片口服后迅速起效，且可强效持久抑酸，安全性好。相对于PPI类药物，具有抑酸效力更强、更快、更持久、更稳定的特点，首剂即可达到更大抑酸效果。

参考文献：

1.葛均波，徐永健. 内科学[M]. 第9版. 北京：人民卫生出版社，2014. p358

2.袁耀宗,王贞贞.消化性溃疡诊断与治疗规范(2016年,西安)[J].中华消化杂志,2016,36(08):508-513.

3.Kamada T, Satoh K, Itoh T, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2020. J Gastroenterol. 2021, 56(4):303-322.

4.吴小平. 抑酸深度与酸相关性疾病[J]. 中华消化杂志, 2006, 26(005):354-354.

5.牛春燕, 罗晓春.钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用[J].世界华人消化杂志，2021,29(8): 383-388.

6.Rune, S J. “The relationship between acid reduction and rate of ulcer healing.” Scandinavian journal of gastroenterology. Supplement vol. 155 (1988): 12-5. doi:10.3109/00365528809096273.

7.Earnest, D L, and M Robinson. “Treatment advances in acid secretory disorders: the promise of rapid symptom relief with disease resolution.” The American journal of gastroenterology vol. 94,11 Suppl (1999): S17-24. doi:10.1016/s0002-9270(99)00658-9.

8.Katz, P O et al. “Review article: acid-related disease--what are the unmet clinical needs?.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 23 Suppl 2 (2006): 9-22. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.02944.x。

9.Katsube, T., et al., Helicobacter pylori infection influences nocturnal gastric acid breakthrough. Aliment Pharmacol Ther, 2000. 14(8): p. 1049-56.

10.Jiangsu Carephar Pharmaceutical. Keverprazan hydrochloride tablets: Chinese prescribing information [Chinese]. 2023.

11.Tan ND, Liu XW, Liu CX, Li SB, Chen HH, Li X, Wu H, Liao AJ, Zhen YB, Shen PZ, Huo LJ, Liu HL, Shi RH, Zhang BQ, Zhang ZY, Wang JN, Zhan Q, Deng H, Shu X, Tuo BG, Wang QZ, Du SY, Qi LZ, Zhang GX, Peng Q, Wang BM, Ye B, Chen MH, Xiao YL. Efficacy of keverprazan for duodenal ulcer: A phase II randomized, double-blind, parallel-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov;37(11):2060-2066. doi: 10.1111/jgh.16000. Epub 2022 Sep 16. PMID: 36068945.

12.Tan N, Miao X, Liao A, et al The efficacy and safety of keverprazan (H008) in the treatment of duodenal ulcer: a multicentred, randomized, double-blind, active-control trial in China (abstract no. P0098). In: 30th United European Gastroenterology Week 2022.

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