表观遗传学调控癌症的可塑性

撰文 | Enigma

在复杂生物体正常分化过程中，往往会采用一种渐进特异性的表型状态。而当细胞发生癌变时，则会违背了这一特性，并在发展过程中，伴随着细胞状态、组织结构和功能的可塑性增加。正常分化结果的信息是由遗传编码的，但关于这种潜力的特殊实现和细胞对环境的调节的信息则是通过表观遗传编码在DNA甲基化和染色质的生物化学修饰中。在康拉德·沃丁顿首次提出利用表观遗传图谱描述多功能细胞引发潜在的细胞命运的概念以后，表观遗传变化已被简要地视为一种发育图谱，它可以引导特定的分化事件，并定义和限制不同的表型和基因表达状态。近期有研究发现，癌症的发生和发展可以逆转或改变这一图谱。在物理科学中，势能图谱及其与物理或化学状态的概率分布之间的关系已经发展和完善了几十年，但直到最近才被应用于定量地实现沃丁顿的经典图谱的想法。这种方法在描述癌症表观遗传图谱时特别有吸引力，因为在这种图谱上实现的细胞状态的可塑性是疾病的功能核心。

近日，美国约翰霍普金斯大学的Andrew P. Feinberg和耶鲁大学的Andre Levchenko教授合作在Science发表了题为Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer的综述。他们重点讨论了表观遗传和基因调控图谱的现代方法以及熵和吸引子状态的相关观点，并阐明了它们的定义如何既更精确，又与理解癌症病因学和癌症状态的可塑性相关。他们分析了不同类型的调控图谱之间的相互作用，以及它们的变化是如何成为癌症进展的基础的。此外，他们还考虑了细胞老化和内外在刺激在调节细胞状态中的作用，以及如何将图谱变化定量映射到表型结果，从而用于治疗和药物的开发。

肿瘤细胞的异质性和表型可塑性一直被认为是侵袭和转移的主要驱动因素。癌细胞所表现出的复杂多样的行为通常涉及多个基因的协调表达，在这个过程中构成的程序可能与定义起源组织表型的程序非常不同。由于致癌性转化过程中通常会伴随着广泛的基因突变，癌细胞群显示的表型异质性分析通常归因于同一肿瘤内出现多个遗传上不同的亚细胞群的克隆。这种遗传异质性应与表型异质性 (即在等基因群体中出现稳定的表型状态) 和表型可塑性 (即细胞瞬时采用不同表型状态的能力) 区分开来。表型可塑性被认为是复杂表型变化的基础，如上皮间充质转化 (EMT)、耐药性和细胞增殖增加。因此，虽然基因突变可能会使新的表型状态的概率增加，但它们可能不能完全定义它们，也可能不是它们出现的严格必要条件。

阐明表观遗传状态和基因表达调控之间的相互作用对于理解表型可塑性至关重要。关于这些调控机制的关联仍存在很多疑问。例如，由于许多基因表达的调控因子也可能同时具有表观遗传修饰能力（如通过招募DNA甲基化酶和组蛋白乙酰转移酶），但目前关于表观遗传调控是否可以被视为转录调控的组成部分，或者它是否具有独立的和重要的作用还尚不清楚，不能通过单独基因网络分析完全预测。

在这篇综述中，作者分别从描述遗传和表观遗传图谱的理论方法、癌症的图谱模型、表观遗传和遗传图谱之间的相互关联、内源性和外源性输入对吸引子状态的稳定调控、吸引子的稳定性和老化和将调控图谱映射到表型反应这几个大的方向进行了阐述。他们认为表观遗传机制可能具有几个关键功能，这些功能在涉及转录调控或RNA和蛋白质稳定性分析的传统定量方法中往往不明显。特别是，表观遗传调控可能在调控基因表达的可变性方面发挥关键作用，解释了当前细胞状态的差异和新细胞状态的出现。随着研究方法的不断更新，使我们能够明确地定义和测量表观遗传图谱，以及基因调控图谱，可以帮助我们更精确地理解癌症的病因学以及表型可塑性和异质性背后的机制。

最近实验技术的发展，包括mRNA和蛋白质表达的单细胞分辨率分析，以及DNA和组蛋白表观遗传修饰的分子分析，丰富了我们对基因组信息和表观遗传调控所定义的表型状态多样性的理解。在本文中，作者扩展了一个新兴的观点，即即使在正常稳态组织或细胞培养中定义良好的细胞系中，在生物分子的表达中也有相当大的可变性。这一发现表明，生物过程可能本质上是随机的，细胞水平上的生物可变性可以指示甚至驱动生物功能的重要方面。这种分析还可以评估不同细胞状态的概率分布或准势能，并以此来确定相关的熵，从而作为一种信息不确定性的测量方法。作者详细定义的这些方法，能够精确和定量地定义潜在的表观遗传图谱，并协调地反映基因表达图谱。癌症相关的遗传和表观遗传改变可以增加图谱的整体熵，并导致更高的可变性和其他隐蔽吸引子的占用。熵的增加和反应的异质性，而不是平均反应的改变，正在成为癌症发病机制中图谱改变的一个关键且经常被忽视的特征。熵的变化也会伴随细胞的分化和衰老，从而进一步告知癌症病因学。此外，它们还可以区分表型可塑性和表型异质性。接下来，作者使用最近的图谱概念，概述了在癌病变和癌变进展过程中可能发生的几种情况。最后，作者还对如何定量评估表观遗传图谱改变和相应的表型变化之间的关系提出了建议，并用于进一步了解信号通路中的信息传递和开发新的治疗干预措施。此外，这种方法还可以应用到最近提出的正常和癌变组织中细胞原型状态的想法中。

综上所述，癌症表观遗传图谱定量分析中发展的新理论和实验方法，为理解癌症进化中遗传和环境驱动因素之间的联系以及调控图谱的表观遗传网络之间的关系提供了很好的工具。伴随着单细胞技术的持续进展，包括DNA甲基化评估、基因组测序和染色质分析等，可以进一步帮助我们了解图谱中持续增加的动态性调控，并为肿瘤的发生、进展到侵袭性和转移性扩散，以及相关的解剖学上的组织和结构的改变等提供线索。此外，对生物随机性 (数学上定义为表观遗传和基因表达熵) 的更深入的理解，也可以揭示癌症可塑性逃脱自然防御和治疗干预的细胞行为和机制。

http://doi.org/10.1126/science.aaw3835

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