CAR-T之父最新论文：敲除两个基因，改善实体瘤的T细胞治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T细胞疗法是由每个患者自己的T细胞通过基因工程改造而来的，从患者血液中收集T细胞，在实验室中改造和扩增，然后作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内。

宾夕法尼亚大学的Carl June教授的研究带来了2017年获批上市的世界首款CAR-T细胞疗法。目前，FDA共批准了6款CAR-T细胞疗法上市，彻底改变血液类癌症的治疗方式。然而，对于更常见的肺癌、乳腺癌等实体瘤，CAR-T仍然效果不佳。

2023年3月15日，宾夕法尼亚大学Carl June团队在《美国国家科学院院刊》 （PNAS） 上发表了题为： Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells 的研究论文。

该研究开发了一种 帮助T细胞攻击实体瘤的“组合拳”新方法 ，通过CRISPR-Cas9敲除两种T细胞炎症调节因子Regnase-1和Roquin-1，可将T细胞扩增水平增加至少10倍，从而增强抗肿瘤免疫活性和持久性。这些结果表明，免疫炎症调节因子可能是提高CAR-T或TCR-T抗肿瘤反应的有潜力的靶点。

论文通讯作者Carl June教授表示，我们希望为实体瘤患者开发可用的CAR-T细胞疗法，包括最常见的癌症类型。这项新研究表明，靶向免疫炎症调节剂以增强T细胞的效力，值得进一步研究。

Carl June教授

CAR-T细胞疗法在实体瘤中的面临的主要挑战是T细胞耗竭（T cell exhaustion），即来自实体瘤的肿瘤细胞持续抗原暴露使T细胞损耗到不能产生抗肿瘤反应的程度。将来自实体瘤患者体内的已耗竭的T细胞用于CAR-T细胞治疗会带来较差的效果，这是因为这些T细胞无法有效扩增，也不能“记住”它们的任务（杀伤肿瘤细胞）。

之前的一些观察性研究提示，炎症调节因子Regnase-1是间接克服T细胞耗竭影响的潜在靶点，当T细胞被破坏时，Regnase-1会引起过度炎症，使它们恢复以产生抗肿瘤反应。研究团队猜测，如果同时抑制另一个相关但独立的炎症调节因子Roquin-1可能进一步促进抗肿瘤反应。

研究团队对两种处于临床阶段的T细胞疗法进行了研究，分别是靶向间皮素的CAR-T细胞疗法mesCAR-T和靶向人食管鳞状上皮癌抗原1的TCR-T疗法NYESO TCR-T。使用CRISPR-Cas9基因编辑技术分别敲除它们的Regnase-1或Roquin-1，或同时敲除Regnase-1和Roquin-1。

CRISPR-Cas9基因编辑后的工程T细胞被扩增并输入实体瘤小鼠模型中，研究团队观察到，敲除Regnase-1或Roquin-1均能提高CAR-T或TCR-T的效果。而双重敲除能够将工程T细胞扩增至少10倍，还增加了抗肿瘤免疫活性和工程T细胞寿命，带来最佳抗肿瘤效果，其中Regnase-1是主要贡献者。

在实体瘤治疗中，经常看到CAR-T细胞的扩增受限，如果能够让这些T细胞更有效，并大量帮助大门大量扩张，就能让T细胞疗法更好地攻击实体瘤。

该论文的第一作者David Mai博士表示，这两个炎症调节因子中的每一个都涉及限制T细胞炎症反应，而将它们同时抑制比单独抑制一个产生更强大的抗癌效果，在之前研究的基础上，这项研究让我们越来越接近在实体瘤环境中有前景的CAR-T细胞治疗策略。

体内原位构建CAR-T细胞策略可以极大简化工艺流程、低成本、标准化制备、临床使用便利、降低不良反应，获得更稳定高效安全的治疗效果，从而将CAR-T细胞治疗向普通患者可接受的药品转变。

为此，bioSeedin柏思荟与生物世界发起一场由药企R＆D和BD、投资人参与的在体CAR细胞疗法研讨会，由张江药谷战略支持。

在体CAR细胞疗法研讨

主题丨在体CAR细胞疗法研讨会

时间丨2023年4月7日13:00—17:00

地点丨上海市浦东新区盛荣路388号百佳通园区30号

主办方丨bioSeedin柏思荟、生物世界

战略合作伙伴丨张江药谷

活动日程

13:00-13:30

现场签到

13:30-13:40

主办方（柏思荟、生物世界）致辞

13:40-14:00

主题：体内CAR-M细胞治疗

姜新义，凯码生物，创始人

14:00-14:20

主题：在体CAR-T/M基因递送技术平台

黄可，济因生物，创始人、董事长、CEO

14:20-14:40

主题：基于仿生材料的递送平台及体内细胞重编程

曹勇斌，复东生物，CEO

14:40-15：00

茶歇、交流

15：00-15：20

主题：LNP递送实现体内制备CAR-T疗法

俞磊，优卡迪生物，创始人

15：20-15：40

主题：靶向肿瘤原位诱导CAR-T细胞的递送系统

吴小艳，华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科主任医师（拟邀）

15：40-16：30

互动讨论

主持人：郑洋，垦拓资本投资总监

嘉宾：姜新义、黄可、曹勇斌、俞磊、吴小艳

16：30-17：00

自由互动

本 期 嘉 宾

姜新义

凯码生物

创始人

姜新义，山东大学教授、药剂学博士生导师，入选国家万人计划-青年拔尖人才，山东省高校“智能材料与药物递送”青创团队带头人，山东大学杰出中青年学者，山东大学“齐鲁青年学者”，山东大学药学院“智能材料与药物精准递送”团队PI。

2013-2017年任Stanford University医学院博士后研究员；2017年全职回国，先后承担国家及省部级重点重大等课题10余项；已在 Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、Nature Communications、PNAS、Science Advances、Advanced Materials、ACS Nano 等学术期刊上发表研论文50余篇；申报国家发明专利 20余项、PCT专利3项，10项已获授权，9项已转让。

黄可

济因生物

创始人、董事长、CEO

黄可，中国科学院大学博士。专注于通用型细胞与基因治疗产品开发，包括体内CAR-T与iPS来源NK细胞（CAR-iNK）制备技术研发。

济因生物致力于肿瘤基因与细胞治疗新疗法的研究，主要产品管线有：体内CAR-T——靶向递送和体内CAR-T制备技术平台，相较于传统CAR-T，具备“降本增效”的优势。CAR-iNK——高效iNK分化、增强型NK技术平台。具备低成本、安全有效、适应症拓展性强等特点。为癌症治疗提供最有前景的通用型疗法解决方案。核心研发团队在细胞治疗和基因治疗领域的拥有多年的先进经验，依赖于自身的技术能力，公司已搭建了体内CAR-T技术平台和iPS重编程及定向分化等平台。公司正积极推动多个细胞产品进入临床研究。

曹勇斌

复东生物

CEO

曹勇斌，复旦大学高分子科学系博士，复旦大学生命科学学院博士后，复旦大学附属中山医院青年副研究员，复东生物创始人/CEO。拥有材料、生命科学与医学复合背景，累计发表SCI论文10余篇，参与主持多项国家973、国家自然科学基金面上等重点研发项目，致力于开发基于“仿生两性离子”的递送技术平台及治疗新范式。

俞磊

优卡迪生物

创始人

俞磊，毕业于上海第一医学院（现复旦大学上海医学院）医学专业、6年中山医院心外科医生经验。加拿大埃尔伯达大学医学微生物和免疫系博士、加州大学圣地亚哥儿科分子遗传中心师从美国“基因治疗”之父Theodore Friedmann 教授主攻基因治疗博士后课题。

2015年初创建上海优卡迪公司，专注CAR-T技术创新和产品开发，是国内CAR-T技术创新的领军企业。是国内最早成功开展CAR-T临床验证试验的公司，目前已经在国内外成功开展了1000多例的血液肿瘤和实体瘤的CAR-T治疗临床IIT研究和临床同情性治疗。

活 动 报 名

本活动为审核制，仅限药企和投资机构参加

每家单位限2人。

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