表观遗传学重要突破，《自然》揭示控制基因活性的“交通信号灯”

▎药明康德内容团队编辑

日前，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项表观遗传学的重磅研究，解答了一个长久以来的根本问题：表观遗传修饰如何调节转录过程和基因表达。这一发现对于开发新的抗癌药物有重要的指导意义。

过去数十年，生物学家通过表观遗传学领域的研究发现，染色体中的组蛋白不仅是供DNA缠绕的结构，组蛋白上的化学修饰还影响着基因的转录和表达过程。

在多种形式的组蛋白修饰中，组蛋白H3上第4位的赖氨酸三甲基化（H3K4me3）备受关注。人们已经发现，催化H3K4甲基化的酶对于正常细胞发育至关重要；反之破坏或改变细胞中的H3K4me3水平，与白血病、乳腺癌、肠癌和胰腺癌等多种癌症有关，并影响治疗的效果。

图片来源：123RF

作为一种关键的表观遗传信号，H3K4me3如何决定什么时候、以及如何读取DNA，并调节DNA通过转录过程最终翻译为有功能的蛋白质？在这项新研究中，英国伦敦癌症研究所和美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的研究人员对这一问题给出了解答。

论文第一作者王华博士（现已加盟北京大学国际癌症研究院任独立PI）和同事们基于靶蛋白快速降解及可逆调控技术建立了一个新系统，可以在不破坏细胞活力、细胞周期以及复合物内其他组成成分的情况下，急性降解负责H3K4甲基化的COMPASS成员，从而研究H3K4甲基化的特异性功能。使用小鼠胚胎干细胞作为模型系统，研究结果表明SET1 / COMPASS复合物共享亚基的急性降解导致所有H3K4甲基化被完全清除。

▲降解系统示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究结果显示，H3K4me3的快速丢失导致基因转录水平显著性降低。“值得注意的是，H3K4me3的急性丢失对转录起始没有显著的影响，但会导致转录产出广泛减少。”论文强调。

具体来看，H3K4me3就像在十字路口调控车流的“交通信号灯”，通过调节RNA聚合酶II（一种读取和解码DNA的蛋白质复合物）的流动，决定基因表达应该何时开始以及它的运行速度。“绿灯”时，H3K4me3允许RNA聚合酶II沿着DNA移动，在移动时将其转录成RNA；而如果没有H3K4me3时，RNA聚合酶II就会卡在DNA上的特定点，从而产生滞留并减慢转录速度。

这项研究的负责人、伦敦癌症研究所的表观遗传学家Kristian Helin教授指出：“我们的研究提供了对表观遗传学基础的新理解，这是一个非常令人兴奋、但在很大程度上还未被充分探索的癌症研究领域。我们揭示了一种众所周知的表观遗传修饰是如何控制基因表达的，由此解开了一道已有20年历史的难题。由于控制细胞中H3K4me3水平的酶经常在癌症中发生突变，因此我们的研究有望对理解和治疗癌症产生影响。”

参考资料：

[1] Hua Wang et al., (2023) H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05780-8

[2] New study unveils epigenetic ‘traffic lights’ controlling stop and go for gene activity. Retrieved March 2, 2023 from https://www.icr.ac.uk/news-archive/new-study-unveils-epigenetic-traffic-lights-controlling-stop-and-go-for-gene-activity

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