广西师大夏鹏举课题组Org. Lett.：光催化烯基自由基介导的1,5-氢迁移/远程C(sp3)-H亚胺化反应

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导语

双官能化试剂为复杂化合物提供了原子和步骤经济的合成途径，已被广泛用于有机合成中。其中，二苯甲酮肟酯因独特的反应性逐渐成为一类高效的双自由基型双官能化试剂。这类试剂能够在可见光能量转移催化作用下，产生稳态二苯甲酮亚胺自由基及另一类高活性瞬态自由基物种（包括烷基自由基、烷氧羰基自由基、酰胺自由基等）。目前，这类试剂已经被广泛应用于各类烯烃的双官能化反应，然而，对于如何利用这类试剂实现炔烃的官能化仍是一个值得深入研究的课题。近日，广西师范大学化学化学与药学学院夏鹏举课题组在该领域取得进展，利用可见光催化，在无金属催化剂的条件下，实现了烯基自由基介导的1,5-氢迁移促成的远程C(sp3)-H亚胺化反应。相关研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00510）。

前沿科研成果

可见光催化烯基自由基介导的1,5-氢迁移促成的远程C(sp3)-H亚胺化反应

广西师范大学夏鹏举课题组在二苯甲酮肟酯类双官能化试剂的开发及应用方面做了系列前期工作（Org. Lett.2022, 24, 8019–8024；Org. Chem. Front.2022, 9, 2522-2528）。在此基础上，作者课题组继续深入研究了二苯甲酮肟酯类试剂与炔烃的反应，通过与缺电子炔烃反应，实现了烯基自由基介导的1,5-氢迁移促成的远程C(sp3)-H亚胺化反应，合成了系列具有出色立体选择性γ-亚胺烯烃类化合物。

图1. 肟酯类双官能化试剂的发展及本课题设计

（来源：Organic Letters）

首先，作者选择了丁炔二酸二甲酯这类缺电子烯烃作为自由基受体进行了条件优化，发现使用9-噻吨酮作为光催化能量转移催化剂，二甲基甲酰胺和丙酮混合溶剂时能够得到良好的收率（66%）。随后，作者对反应的适应范围进行了探究（图2），作者对二苯甲酮肟酯苯环上的取代基效应进行了考察，研究了不同类型的自由基稳定集团（乙酯基、甲酯基、苄酯基及苯甲酰基）对于反应的影响。除此之外，也研究了不同类型炔烃对于反应的影响。

图2. 二苯甲酮肟羧酸酯与炔烃的反应范围

（来源：Organic Letters）

为了拓展反应的应用范围，我们使用了另一类基于二苯甲酮肟酯的双官能化试剂α-亚氨基氧基肟酯4进行了反应适应性的研究（图3）。结果表明，这类试剂同样能够与缺电子炔烃反应，得到相应的远程亚胺化产物。

图3. α-亚氨基氧基肟酯与炔烃的反应范围

（来源：Organic Letters）

作者将反应规模扩大至5.0 mmol规模时，依然能够以61%的分离产率得到γ-亚氨基烯烃产物3a（图4），这进一步验证反应的实用性。在酸性条件下，γ-亚氨基烯烃产物3a能够水解脱去二苯甲酮并发生分子内环化反应得到6-苯基哌啶-2-酮类产物，这说明了产物的可拓展性。控制实验表明，加热及自由基引发试剂均不能启动此反应。

图4. 放大反应、产物转化及控制实验

（来源：Organic Letters）

为了更深入的理解反应机理，我们对反应过程通过开关灯实验进行了监测（图5）。结果表明此反应的进行完全依赖光源，这说明此反应过程应该是一个非链式的过程。荧光淬灭实验也说明催化剂主要被双官能化试剂所淬灭。此外，自由基捕获实验帮助我们确认了自由基中间体的存在。

基于以上结果，我们提出了一个可能的反应过程。首先，在可见光的作用下，催化剂由基态变为激发态。随后将能量传递给双官能化试剂，使其发生N-O键均裂，同时脱去二氧化碳，得到烷基自由基以及亚胺自由基。烷基自由基对体系中的缺电子炔烃进行自由基加成，产生关键的烯基自由基中间体。由于烯基自由基的不稳定性，快速发生分子内1,5氢迁移得到新的烷基中间体。最后发生自由基交叉偶联得到γ-亚氨基烯烃产物。

图5. 机理研究

（来源：Organic Letters）

综上所述，作者课题组通过使用具有不同结构特征的缺电子炔烃，利用烯基自由基介导的1,5-HAT策略，发展了远程C(sp3)-H亚胺化反应。文中使用了多种肟酯类双功官能化试剂，包括肟醋酸酯和α-亚氨基氧肟类酯，作为烷基和亚胺自由基的来源，进行远程亚胺化转化。这一策略大大扩展了双功能化试剂的应用范围，突破了简单的烯烃双功能化，为使用这些试剂提供了一种新的方式。

该工作近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00510），论文第一作者是广西师范大学2022级研究生李姗姗同学，2022级研究生姜玉诗和罗雪玲也参与了部分工作。文章通讯作者为夏鹏举博士，合作通讯作者为潘成学教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会和广西壮族自治区科技厅的资助。

夏鹏举简介

夏鹏举博士，硕士生导师。2014年毕业于中南民族大学化学与材料科学学院，2020年于中南大学化学化工学院获得化学博士学位，师从中南大学化学化工学院阳华教授。2020年8月进入广西师范大学化学与药学学院参加教学科研工作。主要从事可见光催化、机械化学等领域的研究。以第一作者或通讯作者在Angew. Chem. Int .Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Org. Chem. Front.、Adv. Syn. Catal.等国际著名期刊发表论文16篇。

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