Nat. Chem.：双环[2.1.1]己烷（BCHs）生物电子等排体的合成新方法

导读

近日，英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）David J. Procter课题组发展了一种广泛适用的SmI2-催化方法，通过自由基接力策略实现了缺电子烯烃与双环[1.1.0]丁基酮的分子间偶联反应，实现了一系列取代双环[2.1.1]己烷的合成。利用合成出的双环[2.1.1]己烷酮产物还可以实现广谱抗菌剂酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）的饱和烃类似物的合成，证明了此转化具有重要的应用价值。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-023-01135-y。

正文

（图片来源：Nat. Chem.）

以双环[1.1.1]戊烷为代表的C(sp3)富集的双环烃类骨架是苯类化合物的饱和生物电子等排体，在药物化学和农业科学中发挥着越来越重要的作用（Fig. 1a）。其中，取代双环[2.1.1]己烷（BCHs）是邻位取代苯和间位取代苯的新型双环烃类生物电子等排体，但其较难获得。因此，发展通用的合成方法实现代BCHs的合成具有重要意义（Fig. 1b）。最近，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组发展了一种广泛适用的SmI2-催化方法，基于自由基接力机理，通过缺电子烯烃与双环[1.1.0]丁基（BCB）酮的分子间偶联来实现取代BCHs的合成。产物BCH酮被证明是一种多功能的合成中间体，利用其可以实现广谱抗菌剂酞磺胺噻唑的饱和烃类似物的合成（Fig. 1c）。

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作者首先以BCB酮11a和丙烯腈12a作为模板底物进行反应尝试和条件筛选（Table 1）。当使用11a (1 equiv.)，12a (2.5 equiv.)，SmI2 (20 mol%)在THF (0.2 M)中，-10 °C反应15分钟可以以82%的核磁产率实现BCH酮13a的合成（Table 1，entry 7）。值得注意的是，利用富电子烯烃（如，1-己烯、苯乙烯、苯乙炔）是不能实现此转化的（Table 1，entry 9）。

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在确定了最优反应条件后，作者对此转化中BCB酮11的底物范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明，一级烷基取代的酮（13a-13h）以及具有更大位阻的二级和三级烷基取代的酮（13i-13t）均可顺利实现转化，以67-99%的产率实现BCH酮产物的合成。此外，BCB酮在第二个桥头位置连有烷基取代时也可兼容，以43-100%的产率得到1,2,4-三取代BCHs 13u-13w的合成。值得注意的是，此体系可以兼容芳基溴（13g）、烷基溴（13h）以及氰基，通常来讲此类基团在SmI2参与的合成环化中会被还原。对于利用药物衍生的复杂酮，如naproxen、ibuprofen、oleic acid亦可顺利经历烯烃的插入，得到13z（99%）、13aa（88%）、13ab（84%）。

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随后，作者对烯烃的兼容性进行了考察（Table 3）。实验结果表明除了丙烯腈以外，丙烯酸酯（13ac-13aq）、烯基砜（13ar-13at）、烯基磺酸酯（13au）、五氟苯基烯基砜（13av）、烯基磺酰氟（13aw）、烯基磺酰胺（13ax）等均可顺利实现转化，以48-100%的产率实现相应的BCH酮产物的合成。值得注意的是，对于天然产物geraniol、menthol和vitamin E衍生的丙烯酸酯也可与11a发生偶联，分别实现复杂BCHs产物13ay（89%），13az（87%），13aaa（40%）的合成。

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接下来，作者对此SmI2-催化的烯烃插入过程进行了计算研究，并排除了反应经历Lewis酸介导的反应过程（Fig. 2）。通过对催化过程中关键的断键和成键过程探索，作者得出此转化首先经历Sm(II)催化的单电子还原形成羰基自由基（ketyl radical）Int I（32.5 kcal mol–1）；随后Int I经历过渡态TS1通过BCB开环（1.6 kcal mol–1）形成环丁基自由基中间体Int II；接下来，Int II通过过渡态TS2与烯烃发生自由基加成（7.9 kcal mol–1）得到稳定的自由基中间体Int III，其可以经历与Sm(III)-烯醇结合（6.2 kcal mol–1），通过TS3得到新的羰基自由基中间体Int IV；最后，Int IV经历单电子转移得到Sm(II)-13j。

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最后，作者将反应放大量至1.2 mmol规模仍可以以95%的产率实现13a的合成（Fig. 3a）。为了证明此转化的实用性，作者利用13a进行了多样性合成转化（Fig. 3b）。首先，13a通过羰基和氰基选择性还原分别以100%和39%的产率实现了14（NaBH4, EtOH, RT）和15（[RuCl2(p-cymene)]2, (CH2O)n, Tol–H2O, 90 °C）的合成。随后，13a在碱性条件下的水解，通过反应时间的变换分别实现了酰胺16（KOH, EtOH–H2O, 90 °C, 4 h, 60%）和羧酸17（KOH, EtOH–H2O, 90 °C, 36 h, 93%）的合成。接下来，13a可以通过Baeyer–Villiger氧化以62%的产率实现酯19的合成。此外，利用13ac可以分别通过Baeyer–Villiger氧化和Beckmann重排过程得到酯18（42%）和酰胺20（72%），且20的结构通过单晶衍射得到证实。为了进一步展示BCH酮作为中间体实现具有药用价值的BCHs的应用潜力，作者制备了一种广谱抗菌药物酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）21的饱和烃类似物BCH 25，其中BCH部分模拟了药物分子内的邻位二取代苯结构单元（Fig. 3c）。

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总结

曼彻斯特大学David J. Procter课题组发展了SmI2-催化缺电子烯烃与双环[1.1.0]丁基酮的分子间偶联反应，实现了一系列用其它方法难以获得的取代双环[2.1.1]己烷的合成。反应对一系列烯烃和BCB酮均具有良好的适用性并可以兼容多种复杂天然产物和药物分子。此外，产物BCH酮还可以实现多样合成转化，包括实现了广谱抗菌剂酞磺胺噻唑的饱和烃类似物的合成，证明了此转化具有重要的应用价值。

文献详情：

Soumitra Agasti, Frédéric Beltran, Emma Pye, Nikolas Kaltsoyannis, Giacomo E. M. Crisenza, David J. Procter*. A catalytic alkene insertion approach to bicyclo[2.1.1]hexane bioisosteres. Nat. Chem. 2023 , https://doi.org/10.1038/s41557-023-01135-y.