郑琰/潘安合作揭示肠道菌群在妊娠期糖尿病发生发展中的作用

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前糖代谢正常而在妊娠期间出现的糖代谢异常，是妊娠期最为常见的合并症之一。GDM对孕妇及子代的近期和远期健康均会造成严重危害，已成为世界范围内的重大公共卫生问题。我国GDM的患病率约为14.8%，病人总数位居世界第一【7】，且近年来患病率呈逐年增长的趋势【8】。探索GDM发病机制及早期识别高危人群，对于减少不良妊娠结局、降低母婴远期不良健康事件的发生风险至关重要。

肠道菌群在维持宿主体内代谢稳态及宿主代谢性疾病发生发展过程中发挥重要作用【8, 9】。既往关于GDM的肠道菌群研究大多基于横断面设计，妊娠过程中的肠道菌群如何受GDM影响以及其与糖代谢的动态关联尚不清楚。

近日，复旦大学郑琰团队与华中科技大学潘安团队合作（孙仲汉博士和潘雄飞博士是本文共同第一作者）在Advanced Science上发表了题为The Gut Microbiome Dynamically Associates with Host Glucose Metabolism throughout Pregnancy: Longitudinal Findings from a Matched Case-Control Study of Gestational Diabetes Mellitus的文章，进一步探索了肠道菌群在妊娠期糖尿病发生发展中的作用。

研究人员基于同济-双流出生队列建立了一项巢式病例对照研究，纳入了120名再孕中期确诊的GDM患者，并通过年龄及孕前BMI匹配纳入了120名健康孕妇做为对照。研究人员通过问卷记录了膳食相关信息, 并采集了每位参与者在孕早期、孕中期及孕晚期的的粪便样本和血液样本（图1）。

图1. 研究设计

通过对比不同孕期的肠道菌群结构，作者发现GDM患者与健康孕妇的菌群结构变化模式存在显著差异。随着孕期的发展，健康孕妇的菌群多样性（厚壁菌与拟杆菌的比值、香浓指数）呈下降趋势（图2A），菌群结构也发生了显著的变化（图2B），而在GDM患者中并未观察到类似的趋势。

图2. GDM患者与健康孕妇在妊娠过程中的肠道菌群结构

作者进一步开展了肠道菌群与妊娠期糖代谢的关联分析，鉴定到一系列与妊娠期糖代谢相关的菌群标志物。在菌种层面，共鉴定到了10个菌种（如Alistipes putredinis）与GDM、糖代谢指标（空腹血糖、糖化血红带白）或体重指标（BMI，孕期体重增长）显著相关（图3A），基于这10个菌种构建的GDM菌群风险评分在GDM患者中全孕期持续高于健康孕妇（图3B）。结合膳食数据，作者还发现这些菌种与糖代谢指标的关系会受到富含膳食纤维食物（谷物、蔬菜及水果）摄入量的调控（图3C-E）。在菌群功能方面，作者发现与膳食纤维降解相关的通路及其下游通路与孕妇空腹血糖呈显著负相关（图4）。

图3. 肠道菌种与妊娠期糖代谢的关联

图4. 肠道菌群通路与妊娠期糖代谢的关联

最后，作者使用孕早期数据构建了随机森林预测模型来预测孕中期的GDM诊断及糖代谢指标。孕早期菌群数据的纳入可显著提高传统风险因素模型对GDM的预测能力（AUROC从0.69升至0.81），且在对模型预测效能的贡献排名中，肠道菌群特征仅次于空腹血糖。模型同时纳入孕早期菌种丰度数据与菌群通路数据时, 对于孕中期糖代谢指标的预测效果最好。

" data-fail="0">

图5. 基于肠道菌群数据构建的GDM及糖代谢指标随机森林预测模型

这项研究表明，GDM患者在妊娠期间的肠道菌群结构变化模式与健康孕妇不同，肠道菌群，特别是一系列参与膳食纤维发酵的菌群特征，与GDM状态及糖代谢显著相关。这些发现有助于从肠道菌群和宿主糖代谢之间相互作用的角度理解GDM发生发展，为GDM的预测和干预研究提供了科学依据。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205289

制版人：十一