大连化物所陈庆安课题组Nat. Commun.：镍催化1,3-共轭二烯的发散性Mizoroki-Heck反应

导语

芳基金属物种的转化是现代有机金属化学最重要的研究领域之一。众多影响深远的人名反应便是基于芳基金属物种多样的反应性发展而来，并为药物分子或活性中间体的合成提供了方便实用的策略。其中Heck等人发展的钯催化的烯烃与卤代芳烃的偶联反应，为金属催化烯烃的选择性芳基化反应打下了基础，并在2010年被授予了诺贝尔化学奖。但是现阶段发展的Mizoroki-Heck反应大多集中在简单烯烃的芳基化或使用贵金属催化剂。因此，开发廉价金属催化的复杂烯烃的发散性芳基化反应极具挑战性。近日，中科院大连化物所陈庆安研究员课题组在该研究领域取得了新进展（Nature Commun.2023, 14, 651.）。

图1. 过渡金属催化下烯烃的脱氢芳基化反应

前沿科研成果

镍催化1,3-共轭二烯的发散性Mizoroki-Heck反应

共轭的1,3-二烯广泛存在于自然界和化工生产中，通过对其官能团化修饰可以快捷地构建更复杂多样的分子。但是与简单烯烃相比，另一C=C双键的存在带来了更加困难的选择性控制。对于1,3-共轭二烯的选择性芳基化而言，除了不同类型的芳基化产物（Heck产物、氢芳基化产物和双芳基化产物等），区域异构体和顺反异构在反应中也常常被检测到。此前，在Ni/Cr共催化下，陈庆安团队已经成功地实现了1,3-二烯的选择性双芳基化反应，另外在该工作中少量的Heck或氢芳基化产物作为副产物也会被观测到。无独有偶，许民瑜课题组在最近对脂肪族1,3-二烯的双芳基化反应的研究中也观察到了类似的副产物。

图2. Ni/Cr催化1,3-二烯的选择性芳基化

在以上相关工作启发下，陈庆安团队设想通过配体和添加剂的调节，来改变Ni-Ar物种的反应性，使其生成发散性的Heck产物。基于1,3-二烯的四个可能的反应位点，该团队在大量条件的筛查下，分别实现了镍催化下1,3-二烯的C3号位和C4号位的选择性脱氢芳基化反应。具体来说，在Mn/NEt 3 的作用下，1,3-二烯与碘代芳烃经Ni(dppe)Cl 2 催化以高区域和立体选择性生成线性Heck产物；在催化量的芳基硼试剂和NaF的辅助下，使用大位阻的卡宾配体IPr则可以高选择性促进支链Heck产物的生成。

研究团队在最优条件下对各类底物进行了考察，1,3-二烯可以是芳基取代或烷基取代，而芳基源无论是吸电子基还是供电子基取代均能保持很好反应活性和选择性。对于直链Heck反应而言，该策略可以兼容如-CN、-CO 2 Me、-CHO、-CO 2 H等活性官能团。而当杂环如吡啶、呋喃、未保护的吲哚类底物参与时，反应也能很好地进行。最值得注意的是，在-Br与-I同时存在时，该方法仅专一性地反应在碘代的一侧。对于支链Heck反应而言，在标准条件下，由雌酮和己烯雌酚衍生而来的三氟甲磺酸酯底物可以顺利地得到目标产物。与此同时，基于离去基团的不同（-I和-OTf）和良好的区域选择性，串联Heck反应得以实现。

图3. 底物范围

所得到的1,3-二烯产物具有广泛的合成用途。研究团队通过探索，分别以支链和直链的Heck产物一至两步得到了多芳基取代的吡啶、噻吩、苯、萘化合物，极大地缩减了常规合成步骤。而因为优秀的官能团兼容性，编程式地合成线性多（杂）芳烃化合物也得以实现。

图4. 产物转化

随后，通过控制实验、单晶分析、核磁对照等手段，研究团队提出了可能的机理。Ni(0)物种经历了氧化加成、烯烃插入和β-H消除后即得到了目标产物，然后通过还原消除回到Ni(0)物种，进行下一次循环。只是在配体位阻与添加剂的共同影响下，改变了烯烃插入时，Ni(II)处于的位置，从而改变了Heck产物的选择性。

图5. 可能的机理

综上所述，陈庆安团队发展了一种镍催化1,3-二烯发散性Mizoroki-Heck反应。通过配体与添加剂的精准调控，高选择性、高产率地得到了直链与支链的Heck产物。并且利用两类产物，编程式地构建了一系列高度芳基化的产物。此外，结合相关的机理研究提出了可能的催化过程。该方法也为金属催化的选择性芳基化反应提供了新的思路。

该工作近期发表在《自然通讯》上（Nature Commun.2023, 14, 651.），中科院大连化物所博士研究生张炜松为第一作者，陈庆安研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金会、大连市杰出青年科技人才资助项目的大力资助。

陈庆安课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等6位工作人员和21位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组常年招聘副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。

课题组网站：

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。

自开展独立研究工作以来，以通讯作者先后在国际权威期刊上发表研究论文30多篇，包括Nature Catal.（1篇）、Nature Chem.（1篇）、Nature Commun.（3篇）、J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

关于人物与科研

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