恶性肿瘤高钙血症首个临床指南发布

前言

恶性肿瘤高钙血症是晚期恶性肿瘤常见且严重的并发症，发生于多达30%恶性肿瘤患者的病程中，预示着预后不良。患者发生高钙血症后的中位生存期仅有25～52天。据报道，高钙血症见于大多数恶性肿瘤，但在非小细胞肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌或卵巢癌患者中最为常见[1]。

治疗恶性肿瘤患者的高钙血症应遵循三项基本原则：纠正血容量减少、抑制骨吸收及有效治疗基础恶性肿瘤。在大多数情况下，恶性肿瘤高钙血症是过度骨吸收导致的结果。因此，主要治疗手段是使用强效抗骨吸收药（主要是双膦酸盐或地舒单抗），以及在某些情况下使用降钙素[1]。近日，美国内分泌学会（TES）发布了首个针对成人恶性肿瘤高钙血症的临床实践指南，为临床医生提供指导建议[2]。但目前可用的证据有限，未来需要开展更多的临床试验以提供更有力的证据来指导恶性肿瘤高钙血症这类人群的药物选择。

指南推荐

恶性肿瘤高钙血症

问题:1：对于患有恶性肿瘤高钙血症的成人患者，是否应该使用双膦酸盐或地舒单抗？

建议：推荐使用静脉注射双膦酸盐或地舒单抗治疗恶性肿瘤高钙血症成人患者。

对纳入301例高钙血症患者的4项随机对照试验[3-6]的综合分析表明，接受双膦酸盐治疗的患者中有61.3%治疗后高钙血症缓解，而安慰剂组中这一比例为27.5%（率比[RR]2.22；95%CI 1.57—3.14）。

问题2：对于患有恶性肿瘤高钙血症的成人患者，应使用双膦酸盐还是地舒单抗？

建议：推荐使用地舒单抗治疗恶性肿瘤高钙血症成人患者，而非双膦酸盐。

关于问题2的直接证据目前尚缺乏。一项纳入40例患者的观察性研究[7]评估了地舒单抗与双膦酸盐在多发性骨髓瘤患者高钙血症中的疗效。研究显示，两组实现高钙血症消退的患者比例没有显著差异（RR=1.03；95%CI，0.53-2.00）。低钙血症发生率也没有明显差异（证据等级低）。Diel等人[8]报道，与唑来膦酸相比，地舒单抗延迟了首次高钙血症发生的时间（风险比[HR]=0.63；95%CI，0.41-0.98；P =0.042）。

问题3：对于即将开始使用双膦酸盐或地舒单抗的严重恶性肿瘤高钙血症成人患者，应不应该该加用降钙素？

建议：对于严重肿瘤高钙血症成人患者（血清钙[SCa]>14mg/dL[3.5mmol/L]），建议联合使用降钙素和双膦酸盐或地舒单抗作为初始治疗。

一项纳入140例接受双磷酸盐和/或降钙素治疗的中度或重度高钙血症患者的观察性研究[9]显示，尽管联合组初始SCa水平高于双磷酸盐组，但两组24h、48h和72h的SCa水平相似。联合组61%的患者高钙血症缓解，双磷酸盐组为73%（RR1.21；95%CI 0.93-1.57）,并且双磷酸盐组死亡率较低（RR0.45；95%CI 0.22-0.91）。94例接受双磷酸盐治疗的患者中有5例报告了不良事件（低钙血症），46例接受联合治疗的患者中只报告了1例。此外，一个病例报告[10]分析了4例因多发性骨髓瘤而导致高钙血症的患者，这些患者因肾功能障碍接受了地舒单抗治疗，其中3例患者还接受了降钙素治疗，并且有2例患者的SCa恢复正常。

难治性和复发性高钙血症

问题4：对于接受双膦酸盐治疗后出现难治性/复发性恶性肿瘤高钙血症的成人患者，是否应该使用地舒单抗？

建议：推荐使用地舒单抗治疗接受双膦酸盐治疗后出现难治性/复发性恶性肿瘤高钙血症的成人患者。

对于接受双膦酸盐治疗后出现难治性/复发性恶性肿瘤高钙血症的成人患者，使用地舒单抗目前尚缺乏直接证据。3项单臂研究[10-12]共纳入44例患者，其中2/3（67%）的患者接受双膦酸盐治疗后加入地舒单抗高钙血症得到缓解，地舒单抗治疗不良事件主要包括低钙血症、低磷血症和恶心。

骨化三醇相关恶性肿瘤引起的高钙血症

问题5：对于已接受糖皮质激素治疗且与高骨化三醇水平介导的恶性肿瘤高钙血症成人患者，是否应该使用双膦酸盐或地舒单抗？

建议：对于骨化三醇水平升高介导的恶性肿瘤高钙血症成人患者（例如淋巴瘤），如果已经接受糖皮质激素治疗但仍存在严重或有症状的高钙血症，建议联合双膦酸盐或地舒单抗。

过量产生骨化三醇常见于淋巴瘤及肉芽肿性疾病，由巨噬细胞1α-羟化酶活性增加所致。实体瘤分泌骨化三醇相关报道较少，其病理生理机制及预后意义尚不清楚。对骨化三醇升高的血液系统HCM患者，常用糖皮质激素以抑制肾外1α-羟化酶。骨化三醇升高所致的高钙血症最主要机制是通过增加肠钙吸收。其他机制包括增加骨吸收、抑制骨矿化等。因此，针对肠道钙吸收同时联合骨吸收抑制剂治疗可能有效缓解高钙血症。建议避免使用钙和维生素D强化的食品及维生素D补充剂的摄入，并应视情况限制饮食中钙及维生素D的摄入[13]。

甲状旁腺癌引发的高钙血症

问题6：对于甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者，应该使用拟钙剂还是双膦酸盐或地舒单抗？

建议：推荐使用拟钙剂或双膦酸盐或地舒单抗治疗甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者。

由甲状旁腺腺瘤所致的原发性甲状旁腺功能亢进症其特点为甲状旁腺素(PTH)水平不受抑制，可与恶性肿瘤性高钙血症伴发。静脉注射双膦酸盐或地舒单抗起效更快，并且通常比拟钙剂具有更好的耐受性（随着剂量的增加，拟钙剂不良事件十分常见）。需要注意的是，对于成年甲状旁腺癌患者，一旦严重高钙血症得到控制，应在可行的情况下考虑手术。根据高钙血症的临床情况和严重程度，在拟钙剂开始前静脉注射双膦酸盐或地舒单抗可能有用。对于轻度高钙血症和相关症状的成人患者，建议拟钙剂作为初始治疗；相反，对于患有中度至重度高钙血症和相关症状的成人患者，静脉注射双膦酸盐或地舒单抗应为初始治疗方案[2]。

问题7：对于拟钙剂不能充分控制的甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者，是否应该加用双膦酸盐或地舒单抗？

建议：推荐加用静脉注射双膦酸盐或地舒单抗治疗拟钙剂不能充分控制的甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者。

一项单臂研究[14]纳入了10例因原发性甲状旁腺功能亢进症而患有严重或症状性高钙血症的患者，其中2例患者患有甲状旁腺癌。五例患者在入院前接受拟钙剂西那卡塞（30-120mg）治疗，SCa水平没有明显变化。除等渗盐水外，所有10例患者均接受单剂量60mg地舒单抗治疗，8例患者继续服用30-60mg剂量的西那卡塞。4例患者高钙血症得到缓解。

问题8：对于双膦酸盐或地舒单抗不能充分控制甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者，是否应该使用拟钙剂？

建议：推荐加用拟钙剂治疗双膦酸盐或地舒单抗不能充分控制甲状旁腺癌引起的高钙血症成人患者。

Silverberg等人[15]报告了西那卡塞在29例甲状旁腺癌引起的高钙血症患者中的疗效，其中23例患者之前曾接受过双膦酸盐治疗。所有入组患者均进行过颈部切除术。主要终点是SCa减少≥1mg/dL（0.25mmol/L）的患者比例。在研究结束时，18例(62%)患者达到了主要终点，SCa平均减少了1.7mg/dL(0.425mmol/L)。研究期间有6例患者报告骨折。最常见的与药物相关的不良事件是恶心、呕吐、脱水和头痛。

在Takeuchi等人[16]的研究中，5例甲状旁腺癌引起的高钙血症患者接受了西那卡塞治疗，包括既往接受过双膦酸盐治疗的患者，其中4例完成了研究。三例患者的SCa减少了≥1mg/dL(0.25mmol/L)。最常见的不良事件是恶心、呕吐和胃食管反流。

参考文献：

1.Guise TA and Wysolmerski JJ. Cancer-associated hypercalcemia. N Engl J Med 2022;386:1443-51.

2.Fuleihan G E H, Clines G A, Hu M I, et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022.doi: 10.1210/clinem/dgac621. Online ahead of print.

3.Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al. Treatment of cancer-associated hypercalcemia. Double-blind comparison of rapid and slow intravenous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. Arch Intern Med. 1994;154(17):1935–1944.

4.Hasling C, Charles P, Mosekilde L. Etidronate disodium in the management of malignancy-related hypercalcemia. Am J Med. 1987;82(2):51–54.

5.Rotstein S, Glas U, Eriksson M, et al. Intravenous clodronate for the treatment of hypercalcaemia in breast cancer patients with bone metastases–a prospective randomised placebo-controlled multicentre study. Eur J Cancer (Oxford, England: 1990). 1992;28(4-5):890–893.

6.Singer FR, Ritch PS, Lad TE, et al. Treatment of hypercalcemia of malignancy with intravenous etidronate. A controlled, multicenter study. The Hypercalcemia Study Group. Arch Intern Med. 1991;151(3):471–476.

7.Lei MM, Tavares E, Buzgo E, Lou U, Raje N, Yee AJ. Denosumab versus intravenous bisphosphonate use for hypercalcemia in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2022:1–4. doi:10.1080/10428194.2022.2115840

8.Diel IJ, Body J-J, Stopeck AT, et al. The role of denosumab in the prevention of hypercalcaemia of malignancy in cancer patients with metastatic bone disease. Eur J Cancer (Oxford, England: 1990). 2015;51(11):1467–1475.

9.Khan AA, Gurnani PK, Peksa GD, Whittier WL, DeMott JM. Bisphosphonate versus bisphosphonate and calcitonin for the treatment of moderate to severe hypercalcemia of malignancy. Ann Pharmacother. 2021;55(3):277–285.

10.Cicci JD, Buie L, Bates J, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(6):e207–e211.

11.Dietzek A, Connelly K, Cotugno M, Bartel S, McDonnell AM. Denosumab in hypercalcemia of malignancy: a case series. J Oncol Pharm Pract. 2015;21(2):143–147.

12.Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3144–3152.

13.赵琳, 李晓牧. 恶性实体瘤难治性高钙血症与骨化三醇升高相关 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(7) : 662-667. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20201230-00870.

14.Eremkina A, Krupinova J, Dobreva E, et al. Denosumab for management of severe hypercalcemia in primary hyperparathyroidism. Endocr Connect. 2020;9(10):1019–1027.

15.Silverberg SJ, Rubin MR, Faiman C, et al. Cinacalcet hydrochloride reduces the serum calcium concentration in inoperable parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):3803–3808.

16.Takeuchi Y, Takahashi S, Miura D, et al. Cinacalcet hydrochloride relieves hypercalcemia in Japanese patients with parathyroid cancer and intractable primary hyperparathyroidism. J Bone Mineral Metab. 2017;35(6):616–622.

编辑：Faline

排版：Faline

执行：Yuna

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。