《自然》发文探讨新冠疫苗“升级”密码：能否跟上病毒进化

数十种“下一代”新冠疫苗该如何定义？

新冠疫情依然是“国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）”，数十种“下一代”新冠疫苗该如何定义？
当地时间2月1日，《自然》（Nature）杂志发文“The next generation of coronavirus vaccines: a graphical guide”，探讨新冠疫苗研发走向。文章称，人们所期望的新疫苗，不仅要更新上一代，更要成熟应用新技术和新平台。它能提供针对变异毒株的长期保护，有些可以预防得更广泛，甚至包括尚未出现的冠状病毒。其他疫苗则可以在较低剂量下起到最优的保护效果。
文章作者Ewen Callaway解释，首先要搞清疫苗为何需要更新升级。一言以蔽之：进化。这主要指针对病毒逃逸性不断增强的进化。目前上市的疫苗虽然种类不同，但其作用机制相似，即通过将身体暴露于抗原（病毒的一部分）来引发免疫反应。从广义上讲，这种免疫反应来自人体B细胞，B细胞产生的抗体可以阻止SARS-CoV-2（2019新冠病毒）感染细胞，而T细胞则负责破坏受感染的细胞，并支持其他免疫反应。接种疫苗还会产生一个记忆细胞池，记忆B细胞开始增殖并分化为产生更多抗体的细胞，以此来延长疫苗保护效果。
但这不是永恒的。 SARS-CoV-2 的变种（例如 Omicron）已经突变，初始疫苗通过记忆效应产生的抗体不会轻易附着在奥密克戎（Omicron）上，这使病毒变种的免疫逃脱性不断增强，这时疫苗就需要进化。
开发“广泛保护性”疫苗
Ewen Callaway接着称，要开发出“广泛保护性”疫苗，可以针对人体蛋白中的某些特定区域，这些区域往往不会在新变体中变异。比如受体结合域（RBD），它与人体细胞上的ACE2受体蛋白结合，并有效阻止病毒生成。
文章举例，在美国华盛顿州的华盛顿大学（University of Washington），和加利福尼亚州的加州理工学院（California Institute of Technology），至少有两个团队正在制造这样的疫苗，它含有SARS-CoV-2的RBD和来自同一家族冠状病毒的纳米颗粒。在多种病毒的刺激下，B细胞会识别这些RBD，并产生强烈反应。研究人员希望，通过马赛克纳米颗粒技术建立丰富的抗体库，以此来识别冠状病毒物种中的多种RBD。
此外，Ewen Callaway表示，要获得更广谱的免疫效果，就需要“超越”特定病毒的刺突蛋白。许多第一代COVID-19疫苗仅对SARS-CoV-2的刺突蛋白产生免疫反应。但下一代疫苗也会针对其他病毒蛋白，产生多样化免疫反应。因为刺突蛋白是负责制造抗体的B细胞的主要靶标，但是负责破坏感染细胞的T细胞，则可以识别许多其他SARS-CoV-2蛋白。因此，针对其他蛋白的疫苗可以刺激免疫系统产生强烈反应，且非刺突蛋白在变异体之间的差异较小，此类疫苗也可能更从容地应对病毒进化。
Ewen Callaway举例：美国生物技术公司Gritstone Bio（GRTS.US）正在开发此种疫苗，它使用mRNA疫苗技术，为多种SARS-CoV-2蛋白质“发号指令”。美国德克萨斯州一家疫苗生物技术公司Vaxxinity（VAXX.US）也在开发针对多种蛋白的疫苗。该公司表示，计划今年申请英国和澳大利亚的授权，此前，一项III期试验显示该疫苗是安全的。
二价mRNA疫苗最受瞩目
向体内输送病毒的方式也是对下一代疫苗进行分类的标准之一。“现有疫苗输送方式主要有以下四种：核酸疫苗（主要是mRNA）让细胞制造出SARS-CoV-2刺突蛋白；灭活疫苗向人体注射冠状病毒自身；蛋白质疫苗由刺突蛋白或其RBD组成；病毒载体疫苗使用改良的病毒，将刺突蛋白的指令放入细胞。下一代疫苗可能会对此进行调整，来提高疫苗性能。”Ewen Callaway表示。
最近较为瞩目的是二价mRNA疫苗。美国辉瑞（Pfizer）公司和美国莫德纳（Moderna）公司，于2022年推出了二价mRNA疫苗加强针。与单价mRNA疫苗相比，其优势在于它同时含有原始病毒和奥密克戎（奥密克戎变异株BA.4和BA.5谱系间的共同部分）的刺突蛋白分子。
文章解释，二价疫苗以多种方式起作用。它们刺激先前疫苗已经建立的记忆B细胞，让其中一些记忆B细胞识别出奥密克戎。接着，记忆B 细胞会经历突变和选择的进化过程，产生一组B细胞，这些B细胞能够与奥密克戎刺突蛋白充分结合，产生抗体。除了刺激记忆B细胞，二价疫苗中的奥密克戎成分也会刺激新一批B细胞产生抗体。这可能意味着，与同等剂量的原始疫苗相比，二价加强剂对奥密克戎有更好的保护作用。但文章也指出：“目前尚不清楚这种优势在实践中有多大。”
二价mRNA加强针的有效性
美国时间2023年1月25日，美国疾病控制与预防中心（CDC）发表一项研究显示，对于先前接种过2、3或4剂单价mRNA疫苗的人群，用“原始株+奥密克戎”二价mRNA疫苗加强接种，可至少在接种后3个月内提供对有症状的XBB/XBB.1.5感染的额外保护。
1月26日，美国食品与药物监督管理局（FDA）发起一个主题为——“是否支持将现行的’基础针+加强针’的新冠疫苗注射流程，优化为每年只需接种一剂二价新冠疫苗（原始毒株+奥密克戎BA.4/BA.5毒株）”的投票，最终以21:0通过了相关议题。
根据上述研究，新冠疫苗新变异株XBB亚谱系于2022年8月在美国首次发现，截至2023年1月21日，XBB及亚谱系XBB.1.5已占全美测序谱系的52%，且XBB.1.5逐渐占得上风。从研究结果看，二价mRNA加强针含有编码来自新冠病毒原始株及奥密克戎BA.4/BA.5亚谱系S基因的mRNA，然而，XBB和XBB.1.5是奥密克戎BA.2亚谱系的后代。该项研究首次估计了二价mRNA新冠疫苗对预防有症状的XBB相关亚谱系感染的有效性。
此外，2023年1月25日，美国北卡罗莱纳大学林丹瑜团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为“Effectiveness of Bivalent Boosters against Severe Omicron Infection”的研究。
研究称，在预防重症和死亡方面，作为加强针，二价mRNA新冠疫苗效果好于单价mRNA新冠疫苗。研究团队比较了接种单价mRNA疫苗加强针或二价mRNA疫苗加强针的12岁以及上个体，因Omicron感染导致住院或死亡的概率。结果显示，mRNA疫苗加强针的有效性在接种后约四周达到峰值，随后减弱。在加强接种三个月期间，一剂单价加强针对导致住院或死亡的严重感染的平均有效性为25%，而一剂二价加强针的有效性为62%。
事实上，FDA在2022年8月31日已发布公告，对美国Moderna公司及辉瑞-BioNTech的两款mRNA新冠疫苗紧急使用授权进行了修改：目前辉瑞(Pfizer)/BioNTech生产的二价新冠疫苗，被授权用于12岁及以上人群。并计划于（2022年）10月向FDA提交适用于5-11岁儿童的，针对Omicron病毒的二价新冠疫苗的申请。莫德纳（Moderna）生产的二价新冠疫苗被授权用于18岁及以上人群。
从那时起，单价mRNA疫苗不再被授权作为加强针在12岁及以上的人群中接种。
仍需证明疫苗确有改进
这是否意味着二价疫苗时代的到来？2022年9月，美国白宫新冠疫情应对协调员阿希什·贾哈（Ashish Jha）表示，“相信很多人在（2022年）10月份会开始注射加强疫苗，因为秋冬开始感染人数会激增。但很多免疫学家给出建议，最佳注射疫苗时间是最后一次接种新冠疫苗或感染新冠疫苗过后的3-6个月内。如果人们真的等到10月份，那么可能有些来不及了。”
2023年1月，CDC与FDA发布声明称，有初步数据显示，辉瑞和BioNTech生产的新冠二价疫苗“可能存在安全问题”。这项声明中提到，疫苗安全监测系统监测到了一个“风险信号”，即65岁及以上最近接种了此种疫苗的老人，有可能面临更高的缺血性中风（Ischemic stroke）的风险。不过该声明也提到“真正的临床风险的可能性很小”。
“疫苗疲劳”(vaccine fatigue)也是困扰之一。CDC称，一项调查数据显示，72%的受访者表示会接种二价新冠疫苗。但是，如果要让所有人都接受接种疫苗，需要让接种疫苗变得更加方便，同时科普新型二价新冠疫苗的好处。
疫苗市场“热闹非凡”。Ewen Callaway在《自然》的文章中表示，已有50多种疫苗获得批准，还有数百种疫苗处于早期和后期临床试验阶段，但“弃儿”也不少。由惠康信托基金会和比尔及梅琳达·盖茨基金会支持成立的流行病防范创新联盟（CEPI）疫苗研发主任梅勒妮·萨维尔（Melanie Saville）说：“开发这些疫苗和其他下一代新冠疫苗的一个关键挑战是，证明它们真的有了改进，而且即使新疫苗技术不能直接对抗新冠病毒，它仍然可以支持预防其他疾病，例如CEPI为不同病毒建立“疫苗库”工作，以此做好应对未来的准备。”