“醉”译献 | SARS-CoV-2患者认知评估

嘉兴市第二医院麻醉科 译审

介绍

人类感染新型冠状病毒（严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 [SARS-CoV-2]）会导致一种可影响中枢神经系统的多器官疾病。众所周知，冠状病毒可以逃避免疫反应并扩散到呼吸道以外的细胞，显示出神经入侵的能力。SARS-CoV-2损伤中枢神经系统的几种机制包括直接感染、病毒通过血液循环和神经元通路进入、缺氧和免疫损伤以及与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的结合。SARS-CoV-2的向神经性使其能够逃避宿主的免疫反应，达到潜伏期，这可能会导致急性和长期神经效应，如认知功能障碍。事实上，尸检研究发现，COVID-19死亡患者的大脑发生了改变。具体来说，通过结构性脑磁共振成像，已经观察到皮层下微出血、不对称嗅球和缺血性病变。此外，死后组织学/免疫组化分析显示星形胶质细胞增生存在于多个区域（如嗅球、基底节和小脑），小胶质细胞激活，主要在小脑和脑干的细胞毒性T淋巴细胞浸润。尽管如此，我们对这种机制的理解仍然有限，大多数现有证据来自于以前的SARS-CoV感染、尸检研究和小鼠转基因模型。

卫生诊所发现大量认知问题患者涌入，这些患者在COVID-19感染前是健康的。从新出现的证据和目前对SARS-CoV-2在中枢神经系统作用机制的理解，可能发生一系列认知障碍，可以发生在急性期，也可以表现为长期后遗症。关于短期并发症，工作记忆（WM）缺陷、设置转移、注意力分散和处理速度已被报道，大多数患者表现为轻度至中度症状。目前，我们对讨论COVID-19长期认知影响的能力有限。然而，根据死亡患者脑结构改变以及在有认知缺陷的COVID- 19患者中发现的神经影像学改变，我们可以预期COVID- 19患者将表现出长期的认知困难。因此，对COVID-19患者的认知评估应包括一级测试——即通常提供一般认知功能全球指数的筛查——以及二级测试——即能够提供特定领域认知功能的测试，如注意力、处理速度、执行功能（EFs）、学习和记忆。

鉴于过去的冠状病毒暴发以及当前报告COVID-19相关神经并发症，大量COVID-19患者可能会经历认知症状期间或之后的活动阶段，这将反过来负面影响其心理社会和功能结果。由于这些原因，一些研究试图识别和描述与COVID-19相关的早期认知后遗症。考虑到个体间的高变异率，应始终考虑对有认知改变的COVID-19患者进行详细和纵向的评估以监测认知功能障碍的紧急情况、频率、严重程度和主体特异性情况。这种异质性主要是由于已知影响认知的背景因素。首先，SARS-CoV-2感染的严重程度及其医疗管理似乎会影响认知结果。事实上，与没有谵妄的患者相比，COVID-19患者的认知障碍率更高。第二，低氧性呼吸衰竭、插管时间或从拔管到评估的时间都会影响认知能力——尽管最近的一项研究没有发现通气类型和认知障碍之间的显著关联。此外，COVID-19康复个体的病前认知状态往往未知，可能预先存在的认知功能障碍、年龄和损害认知的一般医学合并症可能都发挥了关键作用。事实上，较低的认知能力被发现是与SARS-CoV-2感染/住院可能性相关的一个关键危险因素。

其他方面可能导致认知功能障碍的高度异质性包括与认知评估相关的元素：一级和二级测试可能对COVID-19相关的认知障碍有不同的心理测量和诊断属性，类似于远程和面对面的管理可能并不总是引起可比的结果。

本系统综述的目的是确定哪些NPs检测最能捕获COVID-19后的认知并发症。首先，我们回顾了所有包含所有一级和二级NPs测试的已发表文章。其次，我们根据疾病的严重程度对这些发现进行分类，以便有可能确定在特定的疾病严重程度水平下，哪种测试对描述特定的认知领域最有用。第三，对于每项测试，我们报告有缺陷患者的百分比。最后，我们注意到面对面管理与远程管理之间的差异。

方法

本系统综述是根据系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）进行的。

该系统综述已在国际前瞻性系统评价登记处（PROSPERO）上预先注册，识别号：CRD42021253079。

检索策略

在线搜索策略于2021年10月30日通过两个主要的公共科学数据库PubMed和Scopus进行。输入以下检索词：（“COVID-19”或“SARS-CoV-2”或“冠状病毒”）和（“认知障碍”或“认知缺陷”或“神经心理学”）。对于Scopus来说，搜索字段是标题、摘要和关键词；对于PubMed，搜索字段仅为标题和摘要。人工检索的其他研究也包括在内。没有设定日期限制，只包括用英文撰写的贡献。没有搜索到灰色文献。

纳入和排除标准

观察性研究（横断面和纵向）通过标准化测试定量评估COVID-19患者的不同认知方式、成分和功能的资格。摘要、综述、荟萃分析、意见论文、研究方案、定性研究、病例系列研究、未对COVID-19患者进行标准化检测的文章，以及呈现已知有影响认知功能的严重合并症样本的文章被排除。

偏倚评估

正式的质量评估由4个独立的评分者（AD、IL、LN和GF）采用标准质量评估标准进行。通过与第五个独立评估者（BB）讨论解决分歧。不适用的项目被从SQAC中删除（范围=0-20）。

研究选择和数据收集

研究选择过程如图1所示。

该搜索从2021年5月到2021年10月进行，提供了711篇可能相关的文章。在删除重复文章后，有346篇文章可供筛选，还有9篇通过人工搜索确定的文章。筛选是由三位作者（AD、IL和LN）独立进行的，他们通过Rayyan1对彼此决定一无所知。分歧通过协商达成一致意见得到解决。从最初的研究池中，有65篇文章资格被评估，其中46篇根据排除标准被排除。本研究共纳入19项研究。综上所述，本综述中纳入的研究评估了1197例SARS-CoV-2感染患者。

数据提取由四个独立作者（AD、IL、LN和GF）进行，而第五个独立作者（BB）对提取数据进行检查并解决分歧。从纳入的研究中提取以下变量：作者和年份；研究设计（横断面与纵向）；患者数量；年龄、教育程度；性别；疾病严重程度和持续时间；感染和评估之间的时间；评估方式（面对面与远程）；实施的测试；一级和二级评估；评估认知领域或行为方面；以及NPs测试的分数。

结果

研究分类

鉴于COVID-19严重程度的高度异质性，我们将纳入的文章根据疾病严重程度进行分层以更好地了解认知缺陷的患病率和性质。研究分层如下：重度，患者需要重症监护病房（ICU）和/或有创通气（N = 5）；中度，患者需要住院治疗（N = 3）；轻度，不需要住院治疗（N = 1）。如果一项研究包括不同严重程度的患者，或没有明确的患者，该研究被归类为混合人群（N = 10）。

结果概述

5项研究调查了重症患者，3项是中度患者，1项是轻度患者，而10项是患者具有混合或未指明的严重程度。

SQAC平均得分为17.8/20±1.8/20（对于不适用项目的文章为17/18）。在14项研究中，NPs的评估是亲自进行的，而有5项研究对患者进行了远程测试。在一项研究中，评估同时在面对面和远程进行。

总共有13项研究使用了一级评估工具，其中蒙特利尔认知评估（MoCA）是最常用的测试，其次是小型精神状态检查（MMSE）和认知状态电话访谈（TICS）。此外，有6项研究通过二级评估调查了特定的NPs领域。

COVID-19患者的神经心理评估综述

重症患者的神经心理评估

在包括重症患者（N = 5）的文章中，两篇面对面进行了NPs评估，三篇远程进行评估。

此外，四项研究采用了一级评估，其中MoCA和MMSE是最常用的，其次是TICS。一项研究使用了以下二级测试：连线测试（TMT）、符号编码测试（SCT）、连续性能测试（CPT）和数字跨度测试。

此外，两项来自混合类别的研究分别报告了重症患者的NPs评分：因此，他们的发现将在本节中报告。两项研究都通过面对面评估认知，实施MoCA和MMSE。

所有调查MoCA重症患者整体认知的研究都包含了现场评估，并分别确定了46%（7/15）和70%（22/31）患者的病理评分。Latronico等对患者出院后进行纵向评估，发现25%（25/98）的患者在出院后3个月MoCA病态，22%（17/77）在6个月后病态，13%（7/51）在12个月后病态。

MMSE被面对面管理和远程管理。MMSE评分突出了相对较低的病理评分的可变患病率——特别是13%（4/31）和2.5%（1/39）。Pistarini等将他们的样本分为急性COVID-19患者和后COVID患者，分别发现35%（20/7）和5%（7/1）存在认知缺陷。值得注意的是，Alemanno等对同一患者进行了MoCA和MMSE，显示了在使用这两种测试时不同的损伤比例。

该研究，如TICS报告称，23例患者中只有3例（13%）有病态评分。

最后，Zhou等认为，CPT评估COVID-19患者表现出持续注意力的认知缺陷。与健康对照组相比，COVID-19患者CPT 2和CPT 3显示出较低的正确率和较高的缺失率，错误检出率和漏检率。

中度度患者的神经心理评估

中度严重程度样本（N = 3）的研究均进行了现场NPs评估；一项研究采用了一级测试，两项研究采用了二级测试。来自混合类别的两项研究分别报告了中度样本的NPs结果。两项研究都通过面对面评估管理MoCA和MMSE来评估认知。

实施MoCA检测的研究发现，60%的患者（14/23）和36%（13/32）。Alemanno等将中度患者进一步分为需要双侧气道正压通气（BPAP）或文丘里面罩的患者；他们发现94%的BPAP患者（17/18），89%的需要文丘里面罩的患者（26/29）存在MoCA缺陷。Alemanno等在相同的亚人群中使用MMSE，发现55%的BPAP患者和49%的患者（10/18和14/29）存在缺陷。在使用多领域筛选的研究中，有一项研究面对面进行了简短可重复的神经心理测试（BRBNT）；60%的样本（N = 38）在至少一个子测试中受损。最常见的受损认知领域是处理速度、视觉/语言短期记忆、长期记忆和语言（特别是语义语言流畅性）。最后，Miskowiak等实施了丹麦版本的精神病学认知障碍筛查（SCIP-D），在存在异质性比例缺陷患者的情况下，这取决于所考虑的临界值（在考虑较不保守的标准时，62%在全球受损，而在考虑更严格的临界值时，37%）。最常见的损伤是在WM、语言流畅性和精神运动速度等领域。

轻度患者的神经心理评估

研究调查了轻度患者，通过面对面使用MoCA来评估认知能力。另一项来自混合类别的研究评估了轻度患者（面对面的MoCA和MMSE），分别报告每个疾病严重程度组的NPs结果。21%（11/52）和77%（7/9）患者发现MoCA病理评分。9例患者中有4例的MMSE评分为病理评分（44%）。

混合患者的神经心理评估

最后，使用混合或未指定严重程度样本的研究（N = 10）评估了面对面认知（N = 8）和远程认知（N = 2）。10项研究中有7项进行了一级评估，其中MoCA是最常用的测试，其次是MMSE和TICS。

其中两项研究的结果被归类为混合研究，因为他们分别报告了本手稿前几部分中包含的疾病严重程度的结果。

Aiello等面对面进行了MoCA测试和MMSE测试，将COVID-19患者分为两组：有发展认知缺陷风险或没有发展认知缺陷风险的患者（RCD +和RCD-）。作者发现23%的（RCD+，13/55）和4%（RCD-，2/45）患者的MoCA病理评分。然而，20%（RCD+，11/55）和2%（RCD-，1/45）的MMSE评分是病理的。对混合人群进行MoCA现场检测的研究发现，80%（62/77），30%（30/100），最后，17%（22/126）。一项研究通过远程使用的改良的TICS进行了认知调查，作者比较了有和没有谵妄的COVID-19患者的认知特征：两组患者的平均认知得分相似，但作者没有报告确切的百分比。

对于在混合样本中进行二级评估的研究，Almeria等进行了彻底的NPs现场评估。作者发现35名患者中有12名（34%）表现出认知障碍。具体来说，那些有轻度神经系统症状（如嗅觉丧失或头痛）的患者在WM测试中得分较低；需要氧疗的患者在语言和视觉记忆、注意力、WM、处理速度和EFs方面得分较低。最后，ICU患者仅在EFs上得分较低。Mazza等对130名患者进行了简短评估精神分裂症，显示16%的患者至少有一种功能病理评分，17%有2种，14%有3种，11%有4种，5%有5种，1.5%的患者在每个领域均有病理评分。最后，Lamontagne等评估了50名健康对照组和50名COVID-19患者，这些患者分为COVID-19急性患者、COVID-19急性后遗症（PASC）和PASC后患者。在远程管理注意网络测试后（ANT），通过反应时间来评估警报、定向和执行控制的注意网络，研究人员报告了仅在PASC期对执行功能的选择性损伤。

本综述的目的是为临床医生提供一级和二级NPs测试的概述，这些测试已用于面对面和远程评估COVID-19患者的认知能力。

纳入研究的结果证实，认知功能障碍是SARSCoV-2患者的共同特征。尽管SARS-CoV-2感染的认知后遗症似乎始终被全球检测和特定领域的评估所捕获，但发现的损害程度截然不同，这取决于一级和二级测试、测试方式（即面对面和远程）和疾病的严重程度。

最常受损的认知领域是EFs、注意力和记忆，由一级和二级测试进行评估。

关于一级测试，实施MoCA的研究发现，中度患者的病理评分比例明显更高。同样，在重症患者中使用MMSE的研究发现，病理评分发生率相对较低，而中度和轻度患者的患病率要高得多。特别是，与MoCA相比，通过MMSE评估的损伤患病率始终较低（轻度：4/9MMSE vs 7/9 MoCA；中度：14/29 MMSE vs 26/29 MoCA；严重：4/31 MMSE vs 22/31 MoCA）。关于重度和中度患者认知缺陷的比例较低，有可能出现严重症状（如需要有创通气）或更积极的治疗（如插管）的患者经历了较少的大脑缺氧损伤，而这通常与中重度COVID-19表现有关。相比之下，中度患者可能会长时间出现缺氧状态，从而表现出更严重的神经认知后遗症。此外，评估COVID- 19重症患者的研究可能存在选择偏差，因为由于NPs评估不可行，健康状况更严重的患者可能被排除在数据收集过程之外。这也可以解释为什么在COVID-19重症患者中发现认知缺陷的比例较低。总的来说，尽管在本质上非常初步，但这些发现与以前的文献一致，这表明，在COVID-19患者中，MoCA患者在检测轻度认知缺陷方面可能具有更高的敏感性，而MMSE对于患有严重损伤的患者可能更有用。对于远程治疗严重患者或混合患者患者的TICS，发现表现受损的患病率相对较低，初步表明该测试在该人群中的有效性有限。

值得注意的是，在这里纳入的两项研究中，轻度类别中病理评分的比例高度可变。报告的显著高的缺陷比例有两个问题限制了研究结果的普遍性：第一，样本量小（N = 9）；第二，纳入和评估的大多数患者是75岁及以上的老年人（62.56±20.06；平均年龄和标准差[SD]）。因此，较高的认知障碍率可能与年龄相关的危险因素有关，而不是与疾病本身有关。Del Brutto等评估了52名参与者，年龄为59.4±10.6岁，他们只发现21%的样本在MoCA上受损。综上所述，这些发现表明，可能需要更敏感和可靠的测试来评估轻症患者的认知障碍。

关于二级评估，三项研究关注混合疾病严重程度的临床人群，两项研究关注中度疾病严重程度患者，只有一项针对重症患者。所纳入的研究大多使用不同的测试来评估注意力和/或电场效应，因此不允许进行直接比较。然而，经常使用以下测试：连线测试A和B (TMT-A/B），符号数字模态测试（SDMT），连续性能测试（CPT），定步调听觉连续加法测验（PASAT）；前向和后向数字、清晰度测试和Stroop测试。然而，与混合严重程度患者相比，中度疾病患者认知障碍的发生率更高。因此，Almeria等发现，需要O2治疗而非ICU入院的患者，在几个认知领域（如记忆、注意力和EFs）出现损害，而只需要插管的患者在EFs上出现缺陷。

由于患者表现出从轻微到严重的症状，得出关于混合样本的明确结论变得复杂。由于不同的疾病严重程度与不同的认知特征相关，因此要解释疾病严重程度对病理评分的总体比例的影响仍然具有挑战性。

同样，由于缺乏调查轻度人群II级认知缺陷的研究，我们无法推断哪种类型的测试更适合描述轻度COVID-19症状患者的认知特征。可以说，如果这些患者出现了细微的改变，那么特定领域的测试，而不是全局筛查，可能在这种情况下更有用。

在讨论评估的方式（面对面还是远程）时，需要考虑一些因素。首先，远程评估COVID-19患者的研究要么使用基于电话的工具，要么使用基于iPad的评估。在其中一项研究中，对严重COVID-19患者远程使用MMSE，与对严重COVID-19患者进行相同检测的研究相比，发现受损患者的比例更低。这就提出了一种可能性，即远程NPs评估可能低估了COVID-19患者认知缺陷的实际流行率，特别是在使用全球筛查时。

本文回顾的研究存在几个方法上的局限性，主要是各研究的疾病严重程度分类不一致。需要一个更明确的分类才能比较不同研究的结果。此外，一些研究没有包括入组患者的相关人口统计学特征（例如，受教育年限、医学合并症或病程）。这妨碍了对结果的正确解释，并使研究人群之间的比较充满了问题。最后，大多数研究的动力明显不足，包括少于30名参与者（N = 4）。

结论

我们对文献的回顾强调了以下几点：MoCA可能能够捕捉到细微的认知改变，至少对中度COVID-19患者，而MMSE更适合严重的认知缺陷；尽管一些二级NPs评估一致表明存在注意力和执行缺陷，但有限的现有证据无法得出具体结论，需要深入研究COVID-19感染后的认知缺陷；面对面的NPs评估似乎是调查这一人群中认知缺陷的最佳选择。

尽管这一新兴研究领域在方法上的严谨性较低，但在疾病严重程度的所有程度中，COVID-19发生后的认知后果的早期识别和特征仍然至关重要。虽然老年人群最容易出现认知能力下降，但年轻、轻度或无症状病例中COVID-19感染可能产生的下游认知后果正在出现。基于回顾，我们建议实施与疾病严重程度分类相一致的基线和随访的NPs筛查。

最后，因为认知积极影响个人的有效工作能力，驱动，财务管理，参与日常家庭活动或做出明智的决定，在COVID-19患者中实施特定的预防和干预项目，纠正认知缺陷将是实现独立功能和改善生活质量重要的一步。

（Biagianti B, Di Liberto A, Nicolò Edoardo A, Lisi I, Nobilia L, de Ferrabonc GD, Zanier ER, Stocchetti N, Brambilla P. Cognitive Assessment in SARS-CoV-2 Patients: A Systematic Review. Front Aging Neurosci. 2022 Jul 1;14:909661. doi: 10.3389/fnagi.2022.909661.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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