Paxlovid、莫诺拉韦、阿兹夫定三箭齐发：有何区别，怎么选用

奈玛特韦片。视觉中国 图

这三款药中，Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装）2022年2月11日获药批上市，阿兹夫定片7月25日获批，莫诺拉韦胶囊（利卓瑞/LAGEVRIO）12月30日获批，前两款参加了2022年医保目录谈判，但只有阿兹夫定谈判成功。
那么，这三款新冠口服药有何区别？购买渠道有何不同？患者在使用时需要注意什么？
均为小分子药物，两款进口药推进本土化
国家药监局官网介绍，Paxlovid、阿兹夫定和莫诺拉韦均为口服小分子新冠病毒治疗药物。这三款药物均为处方药，需凭借医生开具的处方开药。
三种药物中，Paxlovid（俗称“P药”）与莫诺拉韦均为进口药物，前者由美国公司辉瑞生产，后者由默沙东与Ridgeback生物技术公司合作研发。阿兹夫定作为唯一的国产新冠口服药，其生产商为河南真实生物科技有限公司。
从作用机制来看，莫诺拉韦和阿兹夫定的药物机理相似，都属于RNA聚合酶抑制剂，化学结构上是核苷类似物。其可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用。
辉瑞的Paxlovid则是全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，是由奈玛特韦和利托那韦合用的一种治疗方法。奈玛特韦旨在阻断SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，利托那韦是常见的HIV药物，两者合用有助于减缓奈玛特韦的代谢或分解，使其在体内以更高的浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。
为了能够顺利进行商业化，在全国范围推广销售，三款新冠药物的生产商分别与国内企业展开合作，其中海外药企辉瑞和默沙东还计划在国内进行本地化生产。
辉瑞选择的合作方为中国医药健康产业股份有限公司（中国医药，600056），此前辉瑞与后者分别签署2022年度和2023年度的Paxlovid进口分销协议，中国医药负责该药物在中国大陆市场的进口与分销业务。
此外，辉瑞还于2022年8月与浙江华海药业股份有限公司（华海药业，600521）签订《生产与供应主协议》，后者将在协议期内（5年）为辉瑞在中国大陆市场销售的Paxlovid提供制剂委托生产服务。
对于本地化生产，辉瑞1月11日回应澎湃新闻，目前公司和华海药业正在积极推进Paxlovid地产化项目的各项工作，以保障Paxlovid在中国市场的充足供应，持续满足中国患者的新冠治疗需求。
默沙东的合作对象为国药集团，去年9月二者签署合作框架协议，将莫诺拉韦在中国境内的经销权和独家进口权授予国药集团。去年11月，默沙东与国药控股分销中心有限公司就莫诺拉韦在中国的进口和经销事宜签署经销协议。后者为国药控股股份有限公司（国药控股，01099.HK）旗下子公司，而国药控股是国药集团所属核心企业。
在1月11日一则关于莫诺拉韦胶囊的声明中，默沙东中国表示，已与国药集团展开莫诺拉韦的生产技术许可谈判，以便国药集团未来可以在中国境内生产和供应该药物。
作为国产药物，阿兹夫定的生产商真实生物与上海复星医药（集团）股份有限公司（复星医药，600196.SH；02196.HK）建立合作。
在阿兹夫定获批的第二日，即2022年7月26日，真实生物便宣布与复星医药达成战略合作，双方将联合开发并由复星医药控股子公司复星医药产业独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域。双方将在中国境内（不包括港澳台地区）及未来可能在中国权益以外的全球地区（不包括俄罗斯、乌克兰、巴西及其他南美洲国家和地区）开展商业化合作。其中，在中国境内主要由真实生物负责组织合作产品的生产和供应。
阿兹夫定最便宜，Paxlovid最贵
目前，Paxlovid和阿兹夫定均有两种销售渠道，患者可通过线下医疗机构和线上互联网医药平台进行购买。
阿兹夫定方面，人民日报健康客户端2022年12月29日报道显示，真实生物常务副总裁刘勇称，阿兹夫定的购药有两种渠道——通过复星健康、微医、方舟健客等互联网医疗机构平台购买，以及通过医疗机构发热门诊线下开具。
价格方面，国产阿兹夫定价格最低，复星医药三季报显示，该药物的挂网价格为270元/瓶（每瓶35片，每片1mg），此次成功纳入医保后，预计该药物价格还将进一步下调。
莫诺拉韦的价格排第二。根据1月10日天津市医药采购中心官网公示，莫诺拉韦胶囊首发报价为1500元/瓶，40粒/瓶。第十版显示，该药物的服用方法为800毫克，每12小时口服1次，连续服用5天。
Paxlovid的价格最高，最初该药物的医保支付价格为2300元/盒。不过，1月初，医保价格下调至1890元/盒。根据人民日报健康客户端1月9日报道，北京多家社区医院表示“算上医保报销，患者最低自付189元/盒”。
目前只有价格最低的阿兹夫定被正式纳入医保目录，进口药Paxlovid谈判失败，而莫诺拉韦还未来得及参与医保谈判。根据国家医保局医药管理司负责人，Paxlovid谈判失败的原因是因生产企业辉瑞报价高。
不过，Paxlovid目前仍在医保支付范围内。2020年疫情发生之初，国家医保局出台“两个确保”的新冠费用保障政策，将诊疗方案内的目录外药品临时性纳入医保支付范围。1月11日召开的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家医保局医药服务管理司副司长黄心宇介绍，按现行的新冠药品报销政策，包括Paxlovid在内的新冠病毒感染诊疗方案中所有的治疗性药物，均可临时报销至2023年3月31日。这意味着，默沙东的莫诺拉韦胶囊可适用该政策。
在疫情防控政策放缓之初，新冠口服药一度紧缺，不过随着多地政府统一向社区卫生中心配送相关药物，缺货问题有所改善。1月14日下午，国务院联防联控机制召开新闻发布会，上海市卫健委主任闻大翔介绍称，上海向社区倾斜，目前为止向社区卫生服务中心发放了超过6万盒抗病毒药物，包括Paxlovid和阿兹夫定，已经使用近4万人份。
三款口服药的研究数据
辉瑞的Paxlovid是全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，而莫诺拉韦和阿兹夫定的药物机理相似，都属于RNA聚合酶抑制剂，化学结构上是核苷类似物。从有效性方面来看，三款药物的临床研究数据各有不同。
2021年底，辉瑞在官网发布的Paxlovid研究数据显示，与安慰剂相比，在出现症状的3天内服药，患者住院或死亡的风险能降低89%，在5天内服药则可降低88%。
《新英格兰医学杂志》于2021年12月发表的莫诺拉韦3期临床试验MOVe-OUT研究数据表明，早期治疗服用莫诺拉韦可显著降低未接种疫苗的新冠肺炎高危成年患者的住院或死亡风险。该试验的期中分析报告显示，对照安慰剂组，截至第29天，莫诺拉韦组的住院或死亡风险减少约50%。
莫诺拉韦关键III期临床研究MOVe-OUT的中期数据显示，在出现症状的第29天，莫诺拉韦降低了约50%的住院或死亡风险。根据默沙东官网2022年6月显示，3期MOVe-OUT研究的新增数据显示，预设的探索性终点分析表明，与接受安慰剂治疗的参与者相比，接受莫诺拉韦治疗的参与者中接受急症治疗或新冠（COVID-19）相关急症治疗的比例较低，相对危险度降低率为33.8% 。
2022年7月15日，真实生物宣布，阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%，受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异。
三款药该怎么用？适合哪些患者？
上海市嘉定区中心医院分管副院长曹励欧表示，“三款药原则上都是抗病毒的药，且上市时间都比较短，比起很多已经成熟的药物，较难判断疗效。许多药物的临床作用和副作用，需要在临床使用中不断积累病例才能得出更正确的结论，因此想要去评价这三款药的疗效还为时过早。”
曹励欧补充道，“Paxlovid目前获批国家数量较多，临床经验也较多，早期使用效果还是比较明确的。另外两款药物的使用范围没有那么广，但也不能说就不如Paxlovid，目前我们在阿兹夫定临床使用中发现治疗效果也较好。”
辉瑞官网显示，截至2022年6月，Paxlovid在全球65多个国家获得批准或紧急使用，截至2022年5月底，辉瑞已向全球近40个国家供应超1200万个疗程的Paxlovid。
默沙东公众号2022年12月30日表示，莫诺拉韦目前已在40多个国家或地区获得上市许可或紧急使用授权。截至2022年12月，默沙东已在全球供应超过900万疗程的莫诺拉韦，治疗了约270万新冠病毒感染患者。
业绩方面，根据默沙东2022年三季度财报，期内莫诺拉韦的销售额为4.36亿美元。而第三季度，辉瑞新冠口服药Paxlovid的销售额达到75.14亿美元。值得注意的是，三季报中默沙东将莫诺拉韦的全年销售预期从此前的50亿至60亿美元缩小到52亿至54亿美元。截至目前，真实生物和复星医药均未披露阿兹夫定的销售额。
目前，三款新冠口服药均被列入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》（以下简称“第十版”）以及《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》。
规格用量方面，第十版显示，Paxlovid和莫诺拉韦胶囊均适用人群为发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者，而阿兹夫定用于治疗中型新冠病毒感染的成年患者，并未规定使用时间。
曹励欧表示，“对于发病时间比较长的病人，（医生）比较倾向于使用阿兹夫定，不过这三种药物都建议在早期使用。”
在用药注意方面，阿兹夫定和莫诺拉韦均不建议在妊娠期和哺乳期使用，Paxlovid方面显示，只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用，且不建议在哺乳期使用。
此外，肾功能损伤者在使用Paxlovid和阿兹夫定时需要格外留意，对于前者，中度肾功能损伤者应减半服用，重度肝、肾功能损伤者不应使用；对于阿兹夫定，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。
莫诺拉韦则对于肝肾损伤患者没有要求。据媒体报道，默沙东全球高级副总裁、中国总裁田安娜表示，根据现有数据，莫诺拉韦没有DDI（药物相互作用），可以和其他药物共同使用，对于肝肾损伤的患者没有调整剂量的需求，这个药物可以显著降低患者的住院或死亡风险。
曹励欧告诉记者，“医生面对来看病的病人，首先考虑的是患者的病情，其次是药物的可获得性，第三还要综合考虑患者的经济情况。虽然Paxlovid没有进医保，但是很多地方把它纳入了临时医保，医生还是会使用。”