庄辉院士：为什么要扩大慢性乙型肝炎的抗病毒治疗？

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进一步扩大CHB抗病毒治疗指征是一个必然趋势

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2005年，我国制定了第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并分别于2010年、2015年和2019年进行了更新。相较于2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，现行的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]进一步放宽了抗病毒治疗的适应证。

近年来，越来越多的研究均证明，扩大慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗指征的重要性[3-5]。如今讨论的热点话题也由要不要扩大抗病毒治疗指征逐渐变成了如何扩大抗病毒的治疗指征。

新年伊始，万象更新，在这个充满希望的时刻，我们特邀北京大学医学部庄辉院士，同大家一起探讨为什么要扩大CHB抗病毒治疗这一话题。

2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标

若想实现世界卫生组织（WHO）提出的目标，需要全球乙型肝炎和丙型肝炎新发病例减少90%，死亡率降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%[6]。然而，根据2022年10月28日Polaris发布的全球和我国消除乙型肝炎的进展数据可知，我国乙型肝炎的诊断率和治疗率仍离WHO既定的目标相差甚远[7]。

图 全球和我国消除乙型肝炎进展数据

现行指南对CHB治疗标准要求过严，不符合消除乙型肝炎病毒的要求

2019年，一项来自韩国，共涉及3624例未经治疗的CHB患者的研究显示，在新发肝细胞癌（HCC）病例中，不符合三大国际指南[8-10]治疗指征的患者占比高达33.5%~64.0%[3]。此外，欧洲的一项多中心队列研究发现，即便严格按照指南的标准进行治疗，仍有发生HCC的风险，且前5年HCC发生率要高于后5年（1.22% vs. 0.73%，P=0.05）[11]。以上结果均提示，进一步扩大抗病毒治疗指征，且越早启动抗病毒治疗可以让更多CHB患者获益，以降低HCC的发生风险。

ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病进展风险，需要治疗

既往主流观点认为免疫耐受期（IT）和非活动期（IC）的CHB患者大多疾病没有进展，通常不需要治疗。如今越来越多研究证明[4,5]，IT期或IC期患者仍存在疾病进展风险，需要进行抗病毒治疗。韩国的一项研究发现，与接受抗病毒治疗的免疫活动期患者相比，未接受抗病毒治疗的IT期患者发生HCC和死亡或肝移植的风险高2.54倍（P=0.08）和3.38倍（P=0.09）[12]。

另一项涉及美国和亚太地区33个中心，共18338例非活动期无肝硬化CHB患者（其中9424例患者未治疗）的研究发现，在中位随访9.6年里，随着年龄的增长，未接受抗病毒治疗的患者，肝硬化和HCC的发生率均有所升高[13]。

从公共卫生理念扩大治疗：减少HBV传播和歧视，提高生活质量

从目前的研究来看，HBV最小的感染剂量已从原来的100拷贝/mL降至16拷贝/mL（相当于3 IU/ml）[14]。因此，出于公共卫生角度考虑，应扩大抗病毒治疗指征，以达到降低HCC、肝移植和死亡、减少传染源，减少HBV传播、减少乙肝歧视，提高生活质量、与乙肝疫苗免疫结合，实现WHO提出的2030年消除乙肝目标[15]。

现有抗病毒治疗药物安全、有效、可及性高

现有一线抗病毒治疗药物具有安全、有效、耐受性好、耐药发生率低、可及性高等特点，这也是目前大家支持扩大抗病毒治疗指征的重要原因之一。此外，无论是短期治疗、中期治疗，还是长期治疗，核苷（酸）类似物（NAs）均可以有效抑制病毒复制。短期治疗可使得部分患者实现HBV DNA不可测、ALT复常、HBeAg血清学转换以及组织学改善，中期治疗可以让部分患者在短期治疗的基础上实现肝纤维化逆转，长期治疗可降低肝硬化、HCC、肝移植及肝病相关死亡风险[16]。

HIV和HCV全治策略成功经验为扩大CHB治疗提供依据

HIV和HCV全治策略的成功，为进一步扩大CHB抗病毒治疗指征提供了依据。目前扩大CHB治疗有两种意见，一个是今年美国肝病研究协会（AASLD）大会上提出的简化现行AASLD HBV指南（简称为《指南》）的治疗标准，另一个是像HIV和HCV一样的全治疗策略。

简化现行《指南》的治疗标准，可以从以下四点来解读[17]。

1.只要有肝硬化的患者，无论HBV DNA和ALT水平如何，均需要抗病毒治疗。

2.ALT由原来>2 ULN启动抗病毒治疗，降为ALT>ULN就启动抗病毒治疗。

3.在年龄上，由原来对>40岁或有肝硬化/HCC家族史的患者进行治疗，降低至>30-40岁或有肝硬化/HCC家族史就启动抗病毒治疗。

4.对于不确定期患者进行定期检测，根据HBV DNA水平决定是否治疗。

全治疗策略，即只要HBV DNA阳性，无论ALT水平如何均进行抗病毒治疗。一项涉及54942例CHB患者（有2次HBV检测结果）的研究，提出了四种抗病毒治疗策略，最后发现，只有将抗病毒治疗指征扩大为HBV DNA阳性（不管ALT是否升高）就启动抗病毒治疗，才能达到WHO提出的80%治疗率的目标[18]。

图 四种治疗策略的治疗情况

综上，进一步扩大CHB抗病毒治疗指征是一个必然趋势，通过放宽治疗指征、扩大接受治疗人群可以让更多患者实现长期获益。未来，相信CHB的诊治策略也会逐步向Test all and Treat all (T&T) 转变，为早日实现2030目标添砖加瓦。

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参考文献：

[1]王贵强, 王福生. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)[J]. 中国肝脏病杂志, 2015, 7(3): 1-18.

[2]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356.

[3]Sinn D H, Kim S E, Kim B K, et al. The risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B virus‐infected patients outside current treatment criteria[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2019, 26(12): 1465-1472.

[4]Lai M, Hyatt B J, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. Journal of hepatology, 2007, 47(6): 760-767.

[5]Seto W K, Lai C L, Ip P P C, et al. A large population histology study showing the lack of association between ALT elevation and significant fibrosis in chronic hepatitis B[J]. PloS one, 2012, 7(2): e32622.

[6]World Health Organization, Global Hepatitis Report 2017.

[7]Polaris Observatory Collaborators. HBV progress towards coverage targets.https://cdafound.org/polaris-countries-dashboard/Accessed: January 2023.

[8]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[9]European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[10]Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.

[11]Papatheodoridis GV, Idilman R, Dalekos GN, et al. The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B. Hepatology. 2017 Nov;66(5):1444-1453.

[12]Kim GA, Lim YS, Han S, Choi J, Shim JH, Kim KM, Lee HC, Lee YS. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B. Gut. 2018 May;67(5):945-952.

[13]Park J, Le AK, Tseng TC, Yeh ML, et al. Progression Rates by Age, Sex, Treatment, and Disease Activity by AASLD and EASL Criteria: Data for Precision Medicine. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Apr;20(4):874-885.e4.

[14]Locarnini S, Raimondo G. How infectious is the hepatitis B virus? Readings from the occult. Gut. 2019 Feb;68(2):182-183.

[15]Koffas A, Kumar M, Gill US, Jindal A, Kennedy PTF, Sarin SK. Chronic hepatitis B: the demise of the 'inactive carrier' phase. Hepatol Int. 2021 Apr;15(2):290-300.

[16]Tung-Hung Su & Jia-Horng Kao . Improving clinical outcomes of chronic hepatitis B virus infection, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology.2015,9(2):141-154.

[17]Choi, H.S.J., Tonthat, A., Janssen, H.L.A. and Terrault, N.A. (2022), Aiming for Functional Cure With Established and Novel Therapies for Chronic Hepatitis B. Hepatol Commun, 6: 935-949.

[18]Robert J Wong, Harvey W Kaufman, Justin K Niles, Hema Kapoor, Robert G Gish, Simplifying Treatment Criteria in Chronic Hepatitis B: Reducing Barriers to Elimination, Clinical Infectious Diseases, 2022 May 20:ciac385.

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