Nature |揭示蛋白赖氨酸乳酸化修饰促进肝癌增值和转移的重要机制

糖酵解增强和乳酸积累是各种类型癌症的共同特征。细胞内乳酸驱动最近描述的翻译后修饰类型，赖氨酸乳酸化(lysine lactylation，Kla)在核心组蛋白上。然而，乳糖化对肿瘤细胞生物学过程的影响在很大程度上仍然未知。

2023年1月2日，复旦大学附属中山医院高强团队与中国科学院上海药物研究所黄河团队合作在Nature Metabolism杂志在线发表题为“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”的研究论文，这项研究展示了前瞻性收集的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)队列的整体乳糖酶谱。

该研究揭示了Kla在HCC细胞代谢中的广泛和关键的调节作用。研究证实蛋白乳酸化，如AK2上的K28所示，可以极大地影响其功能和随后的癌细胞生物学行为。总之，这项研究表明Kla在调节细胞代谢中起着重要作用，并可能有助于HCC的进展。

许多类型的翻译后修饰(posttranslational modifications, PTMs)已被证实能够调节多种生物过程，如肿瘤微环境中的恶性细胞增殖、免疫细胞激活和代谢重编程，这表明靶向PTMs在癌症中的巨大治疗潜力。一个值得注意的例子是新发现的赖氨酸乳酸化(Kla)，它来源于细胞乳酸盐。Kla已被证实通过p300依赖的方式发生在核心组蛋白上，并被证明在细菌攻击的巨噬细胞中表观遗传学上开启M2样基因表达以维持免疫稳态。值得注意的是，细胞乳酸盐浓度与Kla5水平呈正相关。考虑到癌细胞中糖酵解和细胞内乳酸积累的增强，Kla无疑在肝癌等癌症中起着重要作用。HCC是全球癌症相关死亡的第四大原因，其中东亚地区的主要病因是慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染。到目前为止，HCC患者的长期生存仍远未达到最佳状态。蛋白质基因组学的应用极大地促进了对HCC发病机制和进展的认识，以及大量有前景的治疗靶点的识别。PTM预计将包含更多有待挖掘的信息。为了探索Kla在HCC中的生物学重要性，尤其是非组蛋白上的Kla，研究人员从52例hbv相关HCC患者(Fudan-Kla队列)中获得了手术切除的肿瘤和相邻肝脏样本。使用可靠的无标签量化方法进行了全局乳糖酶组和蛋白质组分析，以及基因组和转录组分析。

图1. HCC中蛋白赖氨酸乳酸化的特征及预后意义（图源自Nature Metabolism ）
研究人员在肿瘤和相邻肝脏的整合乳糖酶组和蛋白质组分析鉴定出9275个Kla位点，其中9256个位点位于非组蛋白蛋白上，这表明Kla是一种普遍存在的组蛋白蛋白和转录调控之外的修饰。值得注意的是，Kla优先影响代谢途径中涉及的酶，包括三羧酸循环，以及碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢。进一步证实K28位点的乳糖化抑制腺苷酸激酶2的功能，促进肝癌细胞的增殖和转移。

图2. 蛋白质赖氨酸乳酸化广泛参与HCC的代谢相关途径（图源自Nature Metabolism ）
综上所述，这项研究表明Kla在调节细胞代谢中起着重要作用，并可能有助于HCC的进展。考虑到肿瘤微环境中普遍存在的代谢功能障碍和Warburg效应导致的高乳酸水平，有理由相信Kla是连接乳酸、肿瘤代谢和患者预后的重要枢纽。原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00710-w