JACS：银催化卡宾控制线性烷烃的区域选择性官能团化反应

导读

近日，西班牙韦尔瓦大学的Pedro J. Pérez课题组报道了一种策略，不同于催化剂控制策略，而是采用含有三吡唑啉基硼酸（trispyrazolylborate）配体的合适的银配合物作为催化剂，其空间和电子性质具有很大的差异，区域选择主要由重氮试剂控制，实现了直链烷烃的一级或二级的位点选择性官能团化反应（无任何活化或导向基团）。供体-受体芳基重氮乙酸酯可专一性实现己烷或戊烷的二级位点的官能团化反应，而受体重氮乙酸乙酯实现了前所未有的一级位点的官能团化反应。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c11707

正文

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

近几十年来， C -H官能团化反应是构建复杂分子的最为有效和直接的合成策略之一。然而，对于一 些 廉 价且易得的烷烃C n H 2n+2 的 C -H官能团化反应，由于存在高键解离能、C-H键的极性低、位点选择性难以控制等问题，从而导致此类反应具有挑战。近年来，通过从重氮试剂或其前体插入卡宾的金属催化 C - H 官能团化反应已得到重大的进展（ Scheme 1 ）。在上世纪90年代，化学家们已开发少数几种通过卡宾插入策略实现烷烃 C -H键官能团化反应的例子。20世纪初，P é rez与 Dias团队 开发了基于铜和银的催化体系，实现了直链烷烃的非选择性地官能团化反应。然而，对于烷烃 C -H键的位点选择性官能团化反应，仍较少有相关的文献报道。近年来， Davies团队在这一领域的研究中已取得重大的进展，分别实现了烷烃的区域选择性的一级、二级与三级的C -H键官能团化反应。其中， Davies团队 使用来自相应重氮化合物的供体-受体卡宾，二铑催化剂的配体是引导卡宾向所需C-H键转移的关键变量。除了铑催化体系以外，2005年，P é rez课题组（ Organometallics 2005 , 24 , 1528. ）开发了一种基于银基催化剂[Tp Br3 Ag] 2 ，并成功应用于烷烃的非选择性官能团化反应，其中使用重氮乙酸乙酯（受体-氢卡宾）作为卡宾源。2020年，毕锡和课题组（ Chem . 2020 , 6 , 2110. ）利用 N -三甲苯磺酰腙作为卡宾前体（供体-氢卡宾），实现了三级位点选择性官能团化反应。然而，对于非铑催化体系，实现烷烃的 一级与二级的C -H键官能团化反应，仍有待进一步的探索。近日，西班牙韦尔瓦大学的Pedro J. P ér ez课题组报道了一种烷烃（如戊烷或己烷）的位点选择性官能团化反应。值得注意的是，与铑催化体系不同，该策略的选择性主要受卡宾取代基的影响，因为相同的催化剂（ A 或 B ）可以将官能团化导向至不同的位点。

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同时，作者还对卡宾插入策略对C-H键官能团化中不同因素（催化剂、重氮和烷烃）的影响进行了研究（ Figure 1 ）。为了诱导区域选择，需要在该转化中三个主要因素（催化剂、卡宾和烷烃）的电子效应和空间位阻效应之间取得适当的平衡。金属中心的亲电性需要足够高，以使银卡宾能够与弱亲核试剂，烷烃C-H键反应。然而，强亲电试剂不会区分不同的位点。立体效应也需要调整，这可以通过修饰Tp x 配体上的R 1 基团和/或碳原碳上的取代基来完成。在直链烷烃的一级和二级C-H键之间，考虑到亲核性和空间位阻的差异，烷烃C-H键的性质对于选择性至关重要。

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基于上述的讨论，作者设计了四种具有不同Tp x 配体的银催化剂和四种重氮试剂（ Scheme 2 ）。

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首先，作者以正己烷 1a 作为模型底物，进行了相关位点选择性官能团化反应条件的筛选（ Table 1 ）。研究表明， 2 作为最佳催化剂，反应具有出色的收率。 4 作为最佳催化剂时，反应具有良好的区域选择性。值得注意的是，使用2,4-二甲基-戊-3-基衍生物时，可以72%的比例得到C1选择性的产物，这是迄今已知的使用受体EDA作为卡宾源对直链烷烃进行位点选择性的最高结果。

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紧接着，作者对戊烷和己烷的二级位点选择性官能团化反应进行了研究（ Table 2 ）。当重氮试剂中的R 1 为-H，R 2 为-Et时，可与正已烷顺利反应，收率为30-79%， 1ry : 2ry为2 : 98， C2:C2′ 为 4.5:1.0 -6 :1.0。 当重氮试剂中的R 1 为-Br，R 2 为-Me、- CH 2 CF 3 与 - CH 2 CCl 3 时，可与正已烷或戊烷顺利反应，收率为42->98%， 1ry : 2ry为 1:99- 2 : 98， C2:C2′ 为 4. 2 :1.0 -10 :1.0。 当重氮试剂中的R 1 为-Cl与- CF 3 ，R 2 为- CH 2 CF 时， 也 可与正已烷或戊烷顺利反应，收率为47->98%， 1ry : 2ry为 1:99- 2 : 98， C2:C2′ 为5.5 :1.0 -10.1 :1.0。

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同时，作者还使用催化剂 2 和 4 ，对戊烷中二级位点选择性的比例（ C2:C2′ ）进行了研究（ Figure 2）。

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为了研究对重氮取代基性质影响，作者筛选了受体-受体与供体-供体重氮化合物（ Scheme 3 ）。当使用重氮丙二酸二乙酯评价催化剂 2 或 4 时，在室温下没有观察到反应。当将反应温度升高至70 o C时，仅在使用催化剂 2 时发生了反应，获得非选择性混合物。当使用二苯基重氮甲烷作为卡宾源（供体-供体），导致由银催化的卡宾偶联反应形成烯烃，而烷烃未发生 C - H 键官能团化反应。

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最后，作者对比了使用不同的偶氮试剂和银催化剂的结果（ Scheme 4 ）。当使用受体-受体重氮化合物时，在室温下无反应，在70 o C时没有选择性。当使用受体重氮化合物时，反应具有一级位点选择性。当使用供体-受体重氮化合物时，反应具有二级位点选择性。当使用供体-供体重氮化合物时，烷烃未进行官能团化反应。

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总结

西班牙韦尔瓦大学的Pedro J. Pérez课题组报道了一种银催化直链烷烃（戊烷或己烷）的选择性官能团化反应，涉及通过从重氮化合物中插入卡宾的过程。其中，重氮化合物的性质对于区域选择性的控制至关重要。供体-受体卡宾可导向反应在二级位点反应，而受体卡宾优先在末端C-H键中插入（通过使用大体积Tpx配体而增强）。上述的结果与铑化学形成对比，在铑化学中，相同的重氮试剂需要不同的催化剂来选择性地在不同的位点进行官能团化反应。作者相信，这些发现将为烷烃的选择性官能化带来新的和更具选择性的催化体系。

文献详情：

María Álvarez, Francisco Molina, Pedro J. Pérez* . Carbene-Controlled Regioselective Functionalization of Linear Alkanes under Silver Catalysis . J. Am. Chem. Soc. 2022 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c11707