北京
NLRP3是炎症小体的重要组成部分，是一种重要的细胞内危险传感器，是炎症性疾病的重要临床靶点。然而，关于确定 NLRP3炎症小体稳定性和活性的动力学机制，以确保有效和可控的炎症反应知之甚少。
2022年12月30日，中山大学崔隽团队在Molecular Cell（IF=19）在线发表题为“Palmitoylation prevents sustained inflammation by limiting NLRP3 inflammasome activation through chaperone-mediated autophagy”的研究论文，该研究表明棕榈酰化通过分子伴侣介导的自噬限制NLRP3炎症小体活化，从而防止持续性炎症。S-棕榈酰化作用作为一个“制动器”，关闭NLRP3炎症小体。zDHHC12被鉴定为NLRP3棕榈酰化的S-酰基转移酶，通过伴侣介导的自噬途径促进其降解。小鼠缺乏Zdhhc12可增强铝诱导腹膜炎和lps诱导内毒素休克后的炎症症状和致死率。
值得注意的是，NLRP3中的一些疾病相关突变与棕榈酰化缺陷相关，导致明显的NLRP3炎症小体激活。因此，该研究结果确定zDHHC12是NLRP3炎症小体激活的抑制因子，并揭示了一种以前未知的调节机制，通过该机制，炎症小体通路被NLRP3的动态棕榈酰化紧密控制。
核苷酸结合寡聚结构域、富亮氨酸重复序列和含吡啶结构域3 (NLRP3)是一种关键的模式识别受体，通过形成炎症小体来触发caspase-1激活、白细胞介素-1b (IL-1b)和IL-18分泌以及焦亡，感知各种微生物感染和内源性危险信号。必须严格控制其活性，以避免有害后果，维持免疫稳态；异常的NLRP3炎症小体激活与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、痛风、类风湿关节炎和阿尔茨海默病。因此，导致NLRP3炎性小体不受控制激活的遗传变异与极早发型炎症性肠病、cryopyrinopathies 或cryopyrin相关周期性发热综合征(capss)相关。
静息巨噬细胞中NLRP3蛋白不足；它们需要在NLRP3炎性小体组装之前先被Toll样受体配体致敏。因此，NLRP3蛋白水平是炎症小体激活的关键限制步骤。在启动和激活后，NLRP3经历多次翻译后修饰(PTMs)以达到其全部活性，而在完全消除病原体后阻止NLRP3炎性小体持续激活的机制仍然难以捉摸。
机理模式图（图源自Molecular Cell ）
蛋白棕榈酰化是一种可逆的脂质修饰，主要由含锌指型(zDHHC)的棕榈酰S-酰基转移酶(PATs)家族催化。越来越多的证据表明，棕榈酰化可以通过改变几种免疫调节因子的转运、稳定性和蛋白-蛋白相互作用来影响免疫反应。目前尚不清楚NLRP3是否能被S-酰化。
在本研究中使用了详细的分子生物学方法来证明zdhhc12介导的NLRP3棕榈酰化通过CMA途径促进NLRP3降解，这限制了NLRP3蛋白水平，并作为一个“制动器”来防止持续的NLRP3炎症体引发的炎症。总之，该研究结果表明zDHHC12可能作为NLRP3炎症小体相关疾病的潜在治疗靶点。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.12.002
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