上海
撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近几十年来，肥胖症在全球的流行率迅速上升，影响了20多亿人，使其成为全球健康状况不佳的最大原因之一。然而，尽管科学家们对饮食和运动疗法进行了数十年的研究，但许多人仍陷入了减肥困境。
值得注意的是，对小鼠和人类的经典研究表明，在早期发育的关键时期，营养状况可以永久性地改变机体的能量平衡调节，并导致肥胖，这样的现象被称为“发育编程”。
近日，美国贝勒医学院的研究人员在Science子刊Science Advances上发表了题为：Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index 的研究论文。
该研究表明，生命早期大脑发育的分子机制可能是肥胖风险的主要决定因素。研究团队发现，出生后表观遗传成熟具有明显的细胞类型和性别特异性，且发生在人类体重指数遗传力丰富的基因组区域。
最近的全基因组关联研究表明，与肥胖最密切相关的基因在发育中的大脑中表达。这意味着，肥胖更像是一种神经发育疾病，在关键的个体发育窗口受到营养的强烈影响，以表观遗传的方式。
表观遗传是一种分子标记系统，它使得两个基因序列完全一致的个体可以表现出差异巨大的性状。此前的研究证实，表观遗传机制可以调节神经发育。然而，科学家们对它们在建立和维持大脑能量平衡回路中的作用知之甚少。
在这项最新研究中，研究团队密切关注一个叫做下丘脑弓状核（AHR）的大脑区域，它是食物摄入、身体活动和新陈代谢的主要调节器。研究人员发现，下丘脑弓状核在出生后早期经历了广泛的表观遗传成熟，这一时期对体重调节的发育程序非常敏感。这表明肥胖症可能是表观遗传成熟失调的结果。
下丘脑弓状核的全基因组分析和RNA-seq
研究团队对DNA甲基化 （一种重要的表观遗传标记） 基因表达进行了全基因组分析，在肥胖风险发育规划的关键窗口的前后时期分别进行了分析。该研究的最大优势之一是研究了两大类脑细胞——神经元和神经胶质细胞，这两种细胞类型的表观遗传成熟非常不同。不仅如此，研究团队还比较了雄性和雌性小鼠的表观遗传发育，并发现了广泛的性别差异。
下丘脑弓状核神经元亚群的表观遗传成熟
最令人惊讶的是，当研究人员将他们在小鼠身上的表观遗传数据与筛选肥胖相关基因变异的大型全基因组关联研究中的人类数据进行比较时，小鼠下丘脑弓状核中表观遗传成熟的基因组区域与人类与体重指数 （BMI） 相关的基因组区域高度重叠。
ARH神经元出生后的表观遗传成熟与对饮食信号反应的成熟有关
这些关联证明，人类的肥胖风险部分是由弓状核的表观遗传发育决定的。这些研究结果供了新的证据，表明发育表观遗传学可能与肥胖风险的早期环境和遗传影响有关。因此，针对这些发育过程的预防工作可能是阻止全球肥胖流行的关键。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3991
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