新冠治疗用药：不应只有辉瑞的Paxlovid

虽然新冠疫情已经持续了快3年，但是在此前漫长的时间内，由于严格的管控措施的存在，真正感染新冠病毒的人群始终保持在极低的比例，相应的新冠治疗药物的实际需求与供给格局，也始终存在于理论推演与展望的层面。

直到近期的防疫管控措施陆续放开，真实感染率急剧提升，引发了对于新冠治疗药物的山呼海啸般的巨大需求，这其中既有大量无需服药的轻症患者的恐慌情绪引发的盲目抢购，也有大量具备高风险因素的患者的真实需求得不到有效满足。

由此，也引发了无数人思考这样一个问题：我们究竟需要为这场疫情，准备怎样的新冠治疗药物供应？

从目前的市场供给格局来看，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid占据了中国市场绝对的主导地位，无论是线下门诊还是线上互联网平台，这款药物始终处于极度紧俏的状态，“谁有渠道搞到一盒Paxlovid”已经成为当下朋友圈里永恒的热门话题，甚至有消息称部分黄牛已经将一盒Paxlovid的价格炒作到了5万/盒的夸张地步。

很显然，无论原因是什么，目前新冠治疗药物的供给格局是和实际需求是严重脱节的。

长期来看，市场需要更多元化的新冠治疗药物组合，需要更充沛的供给、更友好的价格以及更安全的用药方式。

更多元的新冠治疗药物组合，在于新冠病毒的机制极为复杂，没有单一的药物可以完全包打天下，幻想依靠辉瑞Paxlovid一款药物就可以战胜病毒是不太现实的，抗击新冠病毒需要多种技术路线齐头并进，给不同的病人以更多的选择。

在国际社会，已上市的新冠药物呈现高度的多样化的趋势，主流的口服药物是以辉瑞的Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂和以默沙东的Molnupiravir为代表的RdRp抑制剂，此外还有吉利德公司的瑞德西韦注射剂以及多家公司的以中和抗体为代表的大分子药物。

吉利德的瑞德西韦是美国首个正式获批的新冠治疗药物。2021年12月26日，医学顶级期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》发布了瑞德西韦的最新临床数据，在有症状且疾病进展高风险的未住院COVID-19患者中，瑞德西韦相较于安慰剂，能够将住院或死亡风险降低87%。

但是瑞德西韦是一种注射剂，需要在30到120分钟内通过静脉完成对患者的给药，这种相对繁琐的给药方式，很大程度上限制了这款药物的推广。

辉瑞的Paxlovid是目前临床研究数据最为靓丽的一款新冠药物，在Paxlovid此前完成的EPIC-HR临床试验中，所有2246名入组患者数据显示，和安慰剂相比，Paxlovid将住院/死亡风险降低了88%~89%，并且治疗组没有患者死亡，对照组有 12 例（1.2%）死亡。

也是由于漂亮的实验数据，世卫组织称Paxlovid为“迄今为止高危患者的最佳治疗选择”；但是Paxlovid也并非完美无缺，有可能与Paxlovid产生相互作用的药物可以列一个非常长的名单，其中甚至包括某些血液稀释剂、心脏药物、他汀类药物等常用药物，因此Paxlovid需要在专业医生的严格指导下使用，以规避潜在的药物相互作用风险。

默沙东的RdRp抑制剂Molnupiravir是另一款口服新冠药物，在一项名为MOVe-OUT的临床试验中，数据显示Molnupiravir可以将患者的住院或死亡风险降低约30%，安慰剂组的住院或者死亡风险为9.7%，而Molnupiravir组为6.8%。

Molnupiravir通过取代含有正常核糖核苷的核糖核酸，干扰病毒的复制过程，引发病毒复制路径的中断；但是Molnupiravir也有一定的概率以同样的方式干扰正常细胞的复制过程，这使得其临床使用的安全性成为一个不得不考虑的问题。

至于中和抗体，此前美国市场曾经批准了不止一款，中和抗体往往在上市初期效果显著，但是新冠病毒快速变异的特性，使得中和抗体存在短时间内失效的可能，从而产生病毒逃逸风险。

从具体的商业表现来说，不同技术路径的新冠药物都有着自身独特的存在价值，也都在临床治疗市场上拥有一席之地。

作为3CL蛋白酶抑制剂的Paxlovid确实在临床数据和商业表现的角度来说都非常优秀，但是在全球范围也远未到一家独占的地步，默沙东的RdRp抑制剂Molnupiravir在2022年上半年也有44亿美元的销售金额，大约是Paxlovid同期销售金额的一半左右，另一款RdRp抑制剂瑞德西韦在2022年上半年也有接近20亿美元的销售金额，即使是相对冷门的再生元的新冠中和抗体REGN-CoV，上半年销售额也有6.58亿美元。

这一切都说明，面对新冠病毒这种作用机制极为复杂的病原体，我们的抗疫工具箱中需要更多元化、多层次的药物组合，仅仅依靠单一技术路线的药物，既不科学，也无法充分满足多样化的临床需求。

更充沛的供给，意味着药物必须以中国市场为优先供应对象，而不是在全球份额中给中国市场一个不疼不痒的分配比例，造成“有价无市、一药难求”的尴尬。

此次Paxlovid供应的极度紧张，一方面固然是因为需求的爆发来的过于集中和突然，另一方面也在于中国市场并非Paxlovid的核心市场，Paxlovid的生产工艺又确实比一般化学药物更加复杂，整个生产流程需要大约7个月，面对突然爆发的中国市场需求，短时间内很难在中国市场投放足够的份额。

更友好的价格，意味着必须考虑中国医药市场的支付环境和中国患者的平均支付能力，而不是以全球价格体系作为在中国市场定价的标准。

从价格来说，Paxlovid的在国内的定价为2300元/盒，在中国目前的医药支付环境下，无论是个人支付还是医保支付，这都不是一个友好的价格，但是从维护全球价格体系的角度出发，Paxlovid价格大幅下降的可能性，在短期可能并不存在。

总之，中国患者亟需更贴近其实际支付能力的新冠治疗药物。

更安全的用药方式，意味着中国这样人均医疗资源相对贫乏的国家，要最大程度减少用药过程中对于医生指导的依赖，以使得患者在感染初期就可以最便利的方式触达药物，这就需要尽可能减少新冠治疗药物与其他药物发生相互作用的可能性。

从国内目前新冠治疗药物研发的格局来看，其实已经逐渐具备了供给改善的基本条件，无论是3CL蛋白酶抑制剂路线，还是RdRp抑制剂技术路线，都有研发企业在深度布局，其中不乏一些具备高质量的临床研究数据的管线。

北京时间2022年12月29日，全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发表了君实生物旗下的口服抗新冠病毒药物VV116对比辉瑞的Paxlovid用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者早期治疗的III期临床研究（NCT05341609）成果。

该项研究为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照III期临床试验，于2022年4月4日至5月2日期间，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展 ，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116组和Paxlovid组。

结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。

根据最终分析结果（截至2022年8月18日），在全分析集人群中，VV116组的临床症状恢复中位数时间为4天，而Paxlovid组的中位数时间为5天，即VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面旗鼓相当。

病毒学结果是评估抗病毒药物十分重要的次要临床终点。在新冠病毒（鼻咽拭子）转阴方面，两组也保持了相当的水平。

这里要指出的是，两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡，这也使得初始临床设置的两个主要终点之一临床转重无法实现，最后临床试验只能放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。这是由于2022年上半年上海疫情感染患者的重症率极低而造成的客观情况，并非临床方案设计的问题。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于Paxlovid组（所有级别的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4级AE：2.6% vs. 5.7%）。

值得注意的是，VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小，这对于VV116未来在更大范围的使用和推广是极为重要的一个特性。

类似VV116这样的具备高级别循证医学证据的候选药物，为丰富我们的新冠治疗药物组合，提供了越来越多的可能性。

我们与新冠病毒的战斗注定是一场持久战，最终的胜利也不可能仅仅依靠一两款药物就可以取得，随着对于疾病的了解以及治疗手段的开发越来越深入，疗法的选择可能会经历渐进式的替代，也极有可能会形成一套多种药物互相补充、配合使用的“组合拳”。

此外，从自主可控的角度来说，作为一个14亿人的庞大市场，我们必须拥有自主研发的、作用机制被充分认可、经得起临床检验的新冠治疗药物，完全依靠进口药物可能不是长久之计。

我们也欣慰地看到：以VV116为代表的国产新冠治疗药物，正展示出越来越多的优异的研究数据，我们期待看到更多有高质量临床研究证据的国产新冠治疗药物陆续获批上市，给中国的新冠患者将面临更合理、更多样化的新冠治疗用药选择。

毫无疑问，这需要研发企业、临床专家、监管部门等多方力量的共同努力。

撰稿｜医药投资部落

编辑｜江芸 贾亭

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插图｜视觉中国