细胞器形态重塑实现饥饿状态下代谢重分布

撰文 | 雪月

责编 | 酶美

细胞对营养信号做出适应性反应的能力对于维持细胞稳态至关重要。糖尿病等疾病与细胞对营养供应变化作出反应的机制出现缺陷有关。细胞通过细胞器的适应性变化对营养供应的波动作出响应。饥饿会抑制合成代谢途径，促进分解代谢途径，这种变化可以通过自噬和内体性溶酶体降解大分子。饥饿还会促进线粒体中脂肪酸的氧化产生ATP。细胞中的溶酶体和线粒体的形状和动力学变化的过程通常受到磷酸肌醇脂（phosphoinositide lipids）的调控。磷酸肌醇脂还会参与细胞器之间膜接触的形成过程以及细胞对生长和营养信号的反应。但是细胞器如何通过动力学和代谢的变化使细胞免受饥饿引起的损害的机制尚不清楚。

来自德国德国莱布尼茨分子药理学研究所的Volker Haucke团队在Science上发表题为Endosomal lipid signaling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function的文章。本文发现在饥饿状态下，内体脂质信号会将内质网形状重塑，从而向线粒体输送营养物质，促进线粒体网络形成，维持细胞功能。

鉴于内体性溶酶体膜动力学和功能受到磷酸肌醇信号脂质调节，尤其受到磷脂酰肌醇3-磷酸（phosphatidylinositol 3-phosphatePI(3)P）的合成和转换调控。作者分离了来自XLCNM患者（X-linked centronuclear myopathy X连锁中央核肌病）的成肌细胞，并制作了工程化细胞系。脂质磷酸酶MTM1（介导内体PI(3)P翻转的酶）编码基因突变的患者会出现XLCNM，患者会出现神经肌肉萎缩，神经元缺陷、线粒体解体以及肌肉内质网紊乱。作者假设MTM1对早期核内体PI(3)P的调控有助于协调内质网和线粒体的适应性变化以响应营养供应的改变。分析发现当营养缺乏如氨基酸缺乏时，内体会募集MTM1，诱导PI(3)P水解。通过实时超分辨率显微镜作者观察到管状内质网会转化为片状内质网。如果缺失了PI(3)P，饥饿状态下早期内体与管状内质网之间的膜接触会减少。膜之间的接触起到物理系绳的作用，可以将运动的外周内体传递到管状内质网。使用邻近标记蛋白组学和细胞生物学实验，作者发现内质网-内体接触是由内质网膜蛋白RRBP1和kinectin 1与内体上的PI(3)P结合介导的。

为了探究饥饿诱导的管状内质网重塑为片状内质网对线粒体功能的影响，作者将实时成像与FIB-SEM和蛋白质组学分析相结合。分析发现饥饿诱导的MTM1重塑内质网可以降低线粒体裂变的速率，并促进了高度融合线粒体网络的形成。而来自XLCNM患者的成肌细胞在饥饿状态下，内质网的重塑过程受损，线粒体网络形成明显降低。线粒体网络的形成对于将脂肪酸从脂滴输送到线粒体再产生ATP，在饥饿状态下以维持细胞能量供应至关重要。

本研究结果模式图

本研究揭示了早期内体脂质信号在调控内质网形态方面的关键作用，进而可以调控线粒体的形态和功能，从而使细胞对营养供应变化作出反应。

来自北卡罗莱纳大学教堂山分校的Maria Clara Zanellati 和Sarah Cohen为本文写了评论。他们评价内体作为细胞的工程师，通过调控细胞器形态，来应对营养缺乏。内体将内质网形态变化为类似于细胞器传送带，将营养物质输送到代谢细胞器线粒体，实现代谢重分布。但是对于细胞营养状态如何调控PI(3)P和MTM1的功能还有待研究。

http://doi.org/10.1126/science.abq5209

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