【Cell子刊】结直肠肿瘤微环境中的高水平氨——抑制T细胞生长，导致免疫耐药

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作者：Mia

导读：晚期结直肠癌（CRC）患者缺乏有效的治疗方法，大多数结直肠癌对免疫疗法不敏感。最近有研究发现，导致这种耐药性的机制之一可能是肿瘤微环境中积累的高浓度氨。

近日，密歇根大学罗格尔癌症中心发表在Cell Metabolism杂志上的一项新研究显示，在结直肠癌小鼠模型中，肿瘤中高水平的氨导致T细胞耗竭和免疫治疗耐药性。并且，研究还证实了氨的清除可以增强抗PD-L1的功效。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.013

肿瘤微环境中的高浓度氨

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结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。CRC具有易转移、复发的特性，且晚期CRC患者缺乏有效的治疗方法。随着免疫治疗在手术后成为一种革命性的治疗方法，加上放化疗和靶向治疗，结直肠癌的治疗迎来了新阶段。

研究的第一作者Yatrik Shah博士说：“然而，大多数结直肠癌对免疫疗法不敏感，导致这种耐药性的机制之一可能是微环境中积累的高浓度氨。”

肿瘤微环境是一个缺氧、营养贫乏、代谢废物浓度很高的局部环境。肿瘤细胞为了满足其快速增殖或存活的需要，会改变其一些重要的代谢途径，而异常改变的、高活性的代谢过程往往会伴随着氨的生成。氨是肿瘤细胞的氮源之一，但高水平的氨也具有细胞毒性。此前缺少关于TME中氨对于结直肠癌（CRC）进展和治疗影响的研究。

高氨水平造成T细胞耗竭

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在这项研究中，研究者建立了CRC原位转移小鼠模型，并使用无偏多组学分析揭示了肿瘤氨的稳定积累。高氨水平诱导了T细胞代谢重编程，增加衰竭，减少增殖。此外，CRC患者血清氨升高，氨相关基因标记与T细胞反应改变、不良患者结局和免疫检查点阻断反应缺乏相关。

研究人员随后证明，用鸟氨酸等方法清除氨可以重新激活T细胞，减少肿瘤生长，延长生存期。此外，降低肿瘤相关氨可以增强抗PD-L1的功效。这些发现表明，增强氨解毒可以重新激活T细胞，突出了一种增强免疫疗法疗效的新方法。

本文作者Hannah Bell博士说：“我们确定了氨异常调节T细胞功能的机制，并表明使用FDA批准的高氨血症药物降低氨水平可以减小包括转移性结直肠癌在内的几种不同模型的肿瘤大小。这种药物能够与免疫疗法协同作用。用免疫疗法同时用氨还原剂治疗小鼠就能使肿瘤对治疗敏感。

研究摘要图

氨积聚的原因

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那么，氨最初是如何在结直肠肿瘤中积聚的？

氨水平是由产生和细胞解毒的平衡来调节的。大多数氨是由微生物群产生的，但这项研究表明，氨产量的增加并不是导致氨积累的原因。作者Shah表示，肿瘤已经失去了解毒氨的能力，从而导致氨堆积。

目前只有大约20-30%的癌症患者对免疫治疗敏感，70%的病人没有从中获益。因而氨的积累可能不仅仅局限于结直肠肿瘤，这一发现可能为解释其他癌症的耐药性打开了大门。研究人员表示，他们还需要做进一步的研究以将这些发现带入临床。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add0484#sec-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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