失眠神药苏沃雷生的「前世今生」

失眠神药苏沃雷生的「前世今生」

来源：药智网/药智咨询 路言

随着社会发展，人们处在娱乐生活丰富、信息资讯爆炸的时代。高速发展的社会给人们带来了很多便利，同样还有很多问题。

根据失眠症国际诊断标准以及流行病学研究，全世界至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊乱[1]；根据我国流行病学研究显示，中国有45.4%的被调查者在过去1个月中曾经历过不同程度的失眠。长期失眠影响个体的正常生活和工作，增加罹患各种健康问题的风险[2]。

目前临床治疗失眠的药物，主要包括苯二氮草类受体激动剂(BZRAs)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。其中苏沃雷生为全球上市的首个食欲素受体拮抗剂，原研企业为默沙东，在2014年在美国批准上市，适应症为失眠症。

苏沃雷生如何治疗失眠症？

早在1998年，Sakurai等和de Lecea等分别独立发现了食欲素体系(orexin system)，该体系能显著调节受试对象的进食行为，影响食欲。

该体系包括两个G蛋白偶联受体：食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)，以及两个神经递质肽激动剂：食欲素-A(OX-A)和食欲素-B(OX-B)。其中OX-A和OX-B产生于下丘脑部位，对OX2R受体均有激活作用，而OX2R受体功能的丧失与嗜睡症之间有必然的联系。

此后的多项研究表明，食欲素体系的影响力遍及睡眠、成瘾、食欲、压力、焦虑、疼痛以及奖赏等多个方面。食欲素系统在其活动中表现出昼夜节律性，在清醒时具有高活动性，而在睡眠或夜间则低至没有活动；清醒期间的食欲素系统活动也随着行为激活和高强度情绪而升高。

如果小分子药物能够竞争性地阻断食欲素和食欲素受体的结合，就可以使人尽快进入睡眠状态，可用于治疗失眠和睡眠紊乱。在此背景下，食欲素受体拮抗剂苏沃雷生（Suvorexant）被研发上市。

自2005年开始，默沙东开始食欲素受体拮抗剂的药物研究，最终在2014年成功上市。苏沃雷生被认为通过阻断食欲素受体从而抑制内源性促醒食欲素神经肽OX-A和OX-B的作用，在失眠症的治疗中发挥其治疗作用。

苏沃雷生全球销售分析

苏沃雷生暂时仅有原研药上市，商品名Belsomra，全球范围内只在美国和日本两个国家进行上市销售。

查询国内苏沃雷生相关情况了解到，默沙东在国内申请了苏沃雷生相关的药物专利，预计于2027年过期；申请了苏沃雷生制剂专利，预计2033年过期。

在国内原研药物专利仍处于有效期的情况下，天津天药药业提交了苏沃雷生中间体专利申请和仿制药上市申请，目前天药药业的专利申请处于实审中，上市申请进展到批准临床的阶段。

根据默沙东披露数据，2021年Belsomra销售额达到3.18万美元，折合人民币20.5亿元，跻身2021年小分子药物Top200行列中。对比2020年的3.27亿元，2021年销售额略有下降，首次出现下降情况，近四年的复合增长率为6.9%，具体销售额趋势如图1。

图1 Belsomra 2018-2021年销售额及趋势图

数据来源：药智数据，药智咨询整理

苏沃雷生在仅有一个适应症，仅在两个国家上市的情况下，产品销售额仍能超过3亿美元，究其原因主要是产品独特的作用机制和高昂的价格。

苏沃雷生作为首个上市的食欲素受体拮抗剂，通过增加患者睡意促进患者入眠，增加患者的睡眠质量。在默沙东公布的临床试验数据中，苏沃雷生展现出很好的安全性和耐受性，不良反应发生较少（主要是困倦、疲劳、头痛），试验中未发现患者服用苏沃雷生后有显著的依赖性，FDA将其分类为四类管制药物。对比苯二氮类药物较高的身体依赖性、睡眠异常等不良反应，苏沃雷生具有疗效上的优势。

查询苏沃雷生在跨境电商上的价格，每月服药费用在420美元左右，折合每日服药费用为14美元。对比失眠症常用药佐匹克隆片每日服药价格0.99美元，每日服药费用差距巨大。

表1 苏沃雷生与佐匹克隆药物对比汇总

资料来源：药智数据，药智咨询整理

综上所述，原研药的垄断地位和苏沃雷生独特的作用机制是苏沃雷生得以进入全球小分子药物销售额Top200行列的主要原因。

食欲素受体拮抗剂前景展望

食欲素受体拮抗剂在失眠症治疗药物中仍属于有待挖掘的一类新药物。在苏沃雷生上市后，2019年FDA批准上市了第二个食欲素受体拮抗剂——莱博雷生（Lemborexant），用于治疗以入睡困难或睡眠维持困难为特征的成人失眠。苏沃雷生与莱博雷生的适应症和作用机制基本一致，主要区别在于疗效及不良反应发生率上。

在苏沃雷生和莱博雷生的Meta分析文章中指出，在分析两者的研究成果后，发现在第一周研究中，对于入睡困难、夜晚醒来和睡眠时间较少的患者来说，莱博雷生的效果更好。但两种药物的疗效差异在用药一个月后小时，原因尚不明确。在不良反应方面，对比20mg的苏沃雷生，10mg的莱博雷生潜在的嗜睡风险更大，耐受性较低，发生的不良反应事件更多。整体上两者疗效均优于安慰剂。

除了新食欲素受体拮抗剂的上市增加了同品类的市场规模，已经上市的药品也正在扩大适应症范围。苏沃雷生的全球临床试验中，开展了对于阿片类药物使用障碍、阿尔兹海默症等方面的研究，扩宽了苏沃雷生的使用范围。

因此预测食欲素受体拮抗剂这一品类仍有很大的发展潜力，其新药品、新适应症、新地区的药物的上市均能给食欲素受体拮抗剂这一品类注入活力。苏沃雷生作为食欲素受体拮抗剂品类中上市的首个药物，将会成为同类药物中发展最快的药物，未来发展情况值得持续关注。

参考文献：

[1]黎越丹,崔冬晓,孙彦,贾艳艳,王平安.食欲素受体拮抗剂治疗失眠症研究进展.药学学报,2018,53(7):1068-1079.

[2]张鹏,李雁鹏,吴惠涓,赵忠新.中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)[J].中华神经科杂志,2018,51(05):324-335.

[3]Kishi T,Nomura I,Matsuda Y,Sakuma K,Okuya M,Ikuta T,Iwata N.Lemborexant vs suvorexant for insomnia:A systematic review and network meta-analysis.J Psychiatr Res.2020 Sep;128:68-74.