晚期肝癌优质方案——卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

由于原发性肝癌（简称肝癌）患者无明显、特异性症状，发现时已处于中晚期甚至终末期阶段，加之肝癌的高度异质性影响着肿瘤的进展及治疗反应，因而只有＜20%的患者有手术机会。

近年来，阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合治疗肝癌的疗效在临床各研究中表现出众，可能是治疗肝癌的优质方案。

认识阿帕替尼和卡瑞利珠单抗

1.阿帕替尼

阿帕替尼为单靶点抗血管生成药物，是一种小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，主要是通过与血管内皮生长因子受体2进行高度选择性结合，上调P53、Caspase-3/Caspase-8的表达和/或下调MMP相关基因的表达，从而抑制人HepG2肝癌细胞的生长和迁移，抑制血管内皮生长因子结合过程，进而达到治疗肿瘤的目的。

2.卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗由288个氨基酸组成，是免疫球蛋白CD28/B7超家族成员，属于Ⅰ型跨膜蛋白，归类于细胞程序性死亡受体1抑制剂。该药物常用于免疫靶向治疗，可通过阻断细胞程序性死亡受体1结合通路，增强T细胞活性，导致下游葡萄糖代谢、干扰素分泌以及抗肿瘤免疫反应变化，激活机体内源性抗肿瘤反应，从而发挥抗肿瘤作用。

疾病控制率最高可达82.56%！

一项发表在《中国全科医学》题为《国产细胞程序性死亡受体1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效研究》的研究显示，联合药物治疗肝癌的疗效良好，不良反应可控。

受试者初始服用阿帕替尼，规格为250 mg/片，起始剂量为500 mg/次，1次/d，同时联用卡瑞利珠单抗静脉滴注，200 mg/次，1次/3周。

当受试者出现以下几种情况时，需要进行用药方案调整：（1）对于初始用药方案出现轻微不良反应，耐受性良好的患者继续以初始方案进行治疗；（2）对于出现较为严重的高血压、蛋白尿等并发症的患者服药量减半，对于患者仍无法继续治疗者可暂时停药，进行相应的对症治疗，待不良反应降低或消失后再次进行治疗；（3）对于治疗阶段停药超过1个月的患者做剔除研究处理。

结果显示，受试者在接受治疗的第1、3个月总缓解率（ORR）分别为58.14%、65.12%，疾病控制率（DCR）分别为76.74%、82.56%，而且无受试者因严重不良反应而退出。同时，所有受试者的随访时间为4~26个月，平均随访时间为（12±6）个月，中位无进展生存期（mPFS）为8个月（95%CI 5.18~11.89），中位总生存期为12个月（95%CI 8.97~15.97）。

治疗期间出现的主要不良反应依次为胃肠道反应（60.47%）、继发性高血压（36.05%）、手足综合征（20.93%）、蛋白尿（13.95%）。但对症处理后均达到缓解效果，治疗期间未出现因严重不良反应而导致停药的事件。

一项发表在《中华医学杂志》题为《卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗D-TACE后进展的中晚期肝癌的初步疗效及安全性分析》的研究显示，联合药物治疗的疗效确切，不良反应可控。

受试者静脉滴注卡瑞利珠单抗，3 mg/kg，1次/2周，同时服用阿帕替尼，初始剂量为250 mg/次，每日1片，根据患者药物不良反应，适当调整治疗剂量与服药间隔时间。治疗过程中两者联合应用，每日监测患者血压。

结果显示，受试者在接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗后第1、3个月的ORR分别为47.8%、60.9%，DCR分别为73.9%、78.3%。总体上，mPFS为126 d，不良反应发生率为87.0%，但所有不良反应均未超过3级，且通过对症支持治疗或调整阿帕替尼的服药方式得到控制。其中，治疗后3个月天冬氨酸转氨酶水平较治疗前升高[（77±33） U/L vs.（45±26） U/L，P＜0.05]。

一项发表在《中华肝脏病杂志》题为《卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼二线治疗不可切除肝细胞癌的临床疗效及安全性分析：一项多中心回顾性研究》的研究显示，联合药物治疗可以有效延长患者生存期，而且耐受性良好。

受试者静脉滴注卡瑞利珠单抗，剂量为200 mg/次，1次/3周，同时服用阿帕替尼，服用剂量为250 mg/次，1次/d，于饭后30 min温水送服，如果患者服药后产生不良反应，则将服用剂量调整为250 mg/次，隔天1次，并根据不良反应严重程度及时停药。

结果显示，受试者在经阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗后总ORR为31.9%、总DCR为71.3%、mPFS为6.6个月、1年累积生存率为62.3%。此外，虽然存在血小板减少（7.4%）、肝炎活动（4.3%）、白细胞减少（4.3%）、腹痛（4.3%）、腹泻（3.2%）、手足综合征（3.2%）等不良反应，但均可有效控制。

一项发表在Clin Cancer Res题为“Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib for advanced hepatocellular carcinoma，gastric，or esophagogastric junction cancer: an open-label，dose escalation and expansion study”的Ⅰ期临床研究显示，联合药物治疗的疗效优于单药治疗。

受试者服用阿帕替尼剂量为250 mg/次，1次/d，同时静脉注射卡瑞利珠单抗，200 mg/次，1次/2周。结果显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在中晚期肝癌中的ORR为50%，DCR为93.8%，mPFS为5.8个月，显著优于单药疗效。

2022年欧洲肿瘤学会上，“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心Ⅲ期临床研究”的结果以口头报告的形式重磅发布。该研究显示，联合药物治疗的有效性与安全性优于单药治疗。

研究人员对比了卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉注射，1次/2周）与阿帕替尼（250 mg，口服，1次/d）联合治疗和索拉非尼（400 mg，口服，2次/d）单药治疗的有效性和安全性。

结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼显著延长了患者的PFS和总生存期。中位随访时间7.8个月时，联合治疗组和单药治疗组的mPFS分别为5.6个月和3.7个月（HR=0.52，P＜0.0001）。而在中位随访14.5个月时，联合治疗组的生存期（22.1个月）远超于单药治疗组（15.2个月）（HR=0.62，P＜0.0001）。此外，联合治疗组的ORR达到了25.4%、DCR为78.3%、缓解持续时间为14.8个月，远优于索拉非尼。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼不仅疗效良好，而且不良反应相对可控，可能是晚期肝癌的新治疗方法，值得临床推广。同时，需要注意的是，在联合用药过程中需严格控制血压并适当进行保肝治疗。

当然，目前“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌”的相关研究病例数仍较少，期待未来有大样本、多中心研究开展，以更加明确联合用药的远期疗效和实际疗程。

参考文献
[1]徐金发，宋文灿，郑中显，等.国产细胞程序性死亡受体1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效研究[J].中国全科医学，2022，25（26）：3258-3262.
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文丨付雨杰

编辑、校对丨冯熙雯

审核丨邢辰