合理使用解热镇痛药 警惕不良反应发生

东南大学附属中大医院肾内科 伍敏副主任医师

东南大学附属中大医院肾内科 刘必成主任医师

当前新冠疫情进入新阶段，发热和疼痛是患者最常见的症状，解热镇痛药也成为最常用的治疗手段。然而，是药三分毒，如何合理使用解热镇痛药，减少药物副作用，避免疾病雪上加霜，对患者来说十分重要。解热镇痛药又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs），顾名思义，这是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有抗炎、止痛、退热等作用。自1897年阿司匹林首次被合成后，至今100多年间有百余种NSAIDs上市，已经成为世界范围内最畅销的药物之一。由于是非处方类药物，公众需要提高对这类药物安全性的认知，了解并预防不良反应，合理用药，才能获得理想治疗效果。

1. NSAIDs分类及作用

NSAIDs类药物种类繁多，包括：水杨酸类、乙酸类、烯醇酸类、邻氨基苯甲酸类和丙酸类。NSAIDs主要通过抑制环氧合酶（COX）-1和/或COX-2减少前列腺素的生成发挥药理学作用。依据对COX抑制的选择性，目前常用的NSAIDs主要被分为COX非选择性抑制剂和COX-2选择性抑制剂。其中，COX非选择性抑制剂对COX-1和COX-2均具有抑制作用，代表药物主要包括：吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、对乙酰氨基酚；选择性COX-2抑制剂的代表药物是：塞来昔布。

由于COX-1在正常组织和细胞中即存在高表达，参与胃黏膜保护、肾脏内环境稳态维持及血小板聚集等多种生理功能，而COX-2生理状态下表达量很低，在炎症或肾损伤的病理情况下表达上调。因此，一般认为NSAIDs类药物使用过程中产生的不良反应可能主要与其对COX-1的抑制作用有关，而其解热、镇痛、消炎的作用主要与抑制COX-2的生成有关。但是近年来也有报道，COX-2选择性抑制剂同样可导致心血管事件风险增加，因此，不论使用哪一类NSAIDs药物均需警惕不良反应的发生。

2. NSAIDs的常见不良反应

（1）肾损伤

肾损伤是NSAIDs类药物的常见不良反应。在美国，每年约有250万人因NSAIDs相关肾脏并发症就诊。这一不良反应的发生机制主要与其抑制COX介导的肾脏前列腺素产生有关，其中，COX-1抑制可导致肾血流量降低、肾小球滤过率下降，进而引起肾功能异常，COX-2受到抑制则主要表现出水钠潴留和电解质紊乱。因此，NSAIDs相关肾脏并发症的患者可表现为急性肾损伤、肾乳头坏死、间质性肾炎。患者表现为尿量减少、水肿、低钠血症、高钾血症等，疾病迁延最终还可能导致慢性肾脏病。

长时间使用大剂量NSAIDs，特别是COX非选择性抑制剂类药物，将显著增加AKI的发病风险。在65岁以上的老年AKI患者中，大约15%与使用NSAIDs有关，包括吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠等多种药物。此外，如果患者既往有心功能不全病史或规律口服RAS抑制剂，发生AKI的风险将进一步增加。因此，有心脏基础疾病、规律口服“××普利”或“××沙坦”类降压药的患者，使用NSAIDs一定要更为谨慎。

部分患者肾损伤可能与NSAIDs导致过敏性间质性肾炎有关，部分患者可伴有全身过敏反应，肾脏表现为急性炎症反应和肾间质水肿，短时间内肾功能迅速下降，可能需要接受血液透析等肾脏替代治疗。少部分严重患者可导致肾乳头坏死，主要与肾髓质和肾乳头区严重缺血有关，患者可出现发热、腰痛、肉眼血尿等，部分病情进展迅速可导致急性肾衰竭。此外，也有患者出现低钠血症和水肿，下肢水肿的发生率大约为3-5%，停药后可消失。

（2）肝损伤

所有的NSAIDs类药物均有可能产生肝脏损害，患者的临床表现轻重不一，可表现为肝酶的轻度升高、黄疸，也可能出现肝细胞坏死。目前已经明确，长时间大剂量使用对乙酰氨基酚会产生非常严重的肝毒性，甚至导致肝坏死。此外，有报道显示，双氯芬酸和舒林酸肝毒性较高，发生率约6-9%；保泰松、布洛芬及选择性COX2抑制剂同样具有潜在肝毒性，临床使用过程中均需注意对肝功能的监测。

有研究提示在使用NSAIDs前，注意判断机体的敏感性和代谢状态可能有助于降低该类药物所致肝损害的发生机率。如患者存在自身免疫性疾病或血抗核抗体、抗平滑肌抗体滴度升高，嗜酸性粒细胞增多，淋巴结肿大等表现，常提示其使用NSAIDs类药物更易出现肝毒性；某些携带特殊的基因型患者（如UGT2B7、CYP2C8和ABCC2编码基因的多态性）对双氯芬酸的代谢产物的易感性可能增加。

（3）胃肠道损伤

长期接受NSAIDs治疗的患者出现胃糜烂及十二指肠糜烂的比例高达60%，出现胃溃疡及十二指肠溃疡的比例可达25%。尤其值得注意的是，老年人群使用NSAIDs出现胃肠道损伤甚至消化道出血的风险显著增加。与无消化性溃疡史的患者相比，既往有消化性溃疡病史的患者使用这类药物出现上消化道出血的发生率增加12倍。提示老年人及有消化系统疾病病史的患者使用NSAIDs药物，需要警惕胃肠道损伤的不良反应，如必须使用，则需注意同时口服质子泵抑制剂等胃肠黏膜保护性药物。

3. 使用NSAIDs的注意事项

基于NAAIDs潜在的多种副作用，我们应当根据不同患者人群特点，慎重选择NSAIDs药物：（1）既往有消化道出血或严重的消化性溃疡病史、心肌梗死病史、严重的肝肾功能不全、NSAIDs药物过敏的患者，尽量避免使用该类药物；（2）规律接受抗凝药物、RAS抑制剂类药物治疗或65岁以上的老年人，需要严格遵照医嘱谨慎使用NSAIDs类药物；（3）两种或两种以上的NSAIDs药物不宜同时使用，也需要注意一类药物存在多个商品名的情况，避免联用导致的不良反应叠加。

虽然NSAIDs类药物具有抗炎、解热、镇痛等治疗作用，但它只能有助于缓解症状，不是对因治疗，因此，应重视原发病治疗。发热者要注意多喝水、休息，增强抵抗力。NSAIDs只在必要时使用，不需要预防性使用或短期内大量使用。使用过程中需要密切各类不良反应，如有相关情况出现，应及时就诊。（编辑 王倩 编审 程守勤）