重磅！耿美玉等团队合作揭示了一种新的STING激活工作模型

干扰素基因刺激因子(STING)在癌症免疫治疗中的应用日益广泛，但其激活机制尚不完全清楚。

2022年12月13日，中国科学院上海药物研究所耿美玉、余学奎、段文虎及中国药科大学张惠斌共同在通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Structural insights into a shared mechanism of human STING activation by a potent agonist and an autoimmune disease-associated mutation”的研究论文，该研究设计了一种强效STING激动剂，通过分析与其结合的STING结构变化，揭示了一种新的STING激活工作模型。该研究设计的一种新型STING激动剂，命名为HB3089，它在各种癌症类型的肿瘤模型中表现出强大而持久的抗肿瘤活性。Cryo-EM分析显示，HB3089结合的人STING具有类似于STING突变体V147L的结构变化，V147L是一种在婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)患者中发现的组成性激活突变体。

这两种结构都突出了跨膜结构域(TMD)的构象变化，但没有先前显示的STING激活所需的配体结合结构域(LBD)的180°旋转。进一步基于结构的功能分析证实了激动剂和SAVI相关突变共享的一种新的STING激活模式，即连接LBD和TMD的连接器感知激活信号并控制LBD和TMD的构像变化以激活STING。总之，该研究的发现为STING激活提供了一个新的工作模型，并为STING靶向治疗癌症或自身免疫性疾病的基本原理设计开辟了新的途径。

干扰素基因刺激因子(STING，也称为TMEM173, MITA, ERIS和MPYS)是一种内质网(ER)膜蛋白，作为来自受感染细菌或由环状GMP-AMP合成酶(cGAS)产生的环二核苷酸(CDNs)的感应器。与CDNs结合后，STING从内质网转移到高尔基体，在高尔基体中，STING被聚合并激活下游TANK结合激酶1 (TBK1)。TBK1的激活反过来激活转录因子IRF3，诱导1型干扰素(IFNs)的产生，导致自发的免疫反应。

STING的活性受到严格的调控，其功能障碍可导致自身炎症性疾病和自身免疫性综合征，如多发性硬化症和红斑狼疮。事实上，在婴儿期发病的STING相关血管病变(SAVI)或狼疮样综合征患者中，已经发现了几种STING的功能获得突变体。对这些在没有CDNs刺激的情况下被组成性激活的突变体的结构解析，可能为理解STING激活机制提供重要信息。

HB3089和SAVI相关突变体V147L共享的STING激活机制概述示意图（图源自Cell Discovery ）

最近，在理解STING激活机制方面取得了实质性进展。结构和生化研究均表明，CDN结合诱导STING配体结合域（LBD）的闭合构象变化。非核苷酸化合物如diABZI可以有效激活STING信号，而STING的LBD仍然具有开放构象。然而，LBD的构象变化是如何导致STING活化的仍然是一个未知数。

在本研究中设计了一种新的基于diABZI的STING激动剂HB3089，它能引发大量的抗肿瘤免疫并表现出强大的抗肿瘤活性。该研究解析了与HB3089结合的全长人STING的冷冻电镜结构，这使得能够揭示激动剂诱导的STING激活过程中STING跨膜结构域(TMD)的构象变化。重要的是，这一发现在与SAVI相关的STING V147L突变体的结构分析中得到了证实。总之，该研究的发现为STING激活提供了一种新的工作模型，并证明HB3089是一种有前途的候选药物，目前正在进行临床前开发。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00481-4