2022 ASH | 姜尔烈教授：海曲泊帕改善HSCT后血小板减少，助力移植疗效提升

导读

造血干细胞移植（HSCT）是治愈血液系统恶性肿瘤的重要方法，但是HSCT后患者常出现血小板减少、感染、移植物抗宿主病等并发症。其中血小板减少症是HSCT后一种常见的并发症，严重影响移植疗效和患者预后。近年来，国内外研究者就促血小板生成药物治疗HSCT后血小板减少进行了积极的探索，但是对于海曲泊帕能否改善移植后血小板减少尚未有数据披露。中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授团队关于“海曲泊帕促进血液病患者异基因造血干细胞移植后血小板植入”的初步研究结果于2022年美国血液学会（ASH）年会上重磅发布。值此之际，医脉通就HSCT后血小板减少的危害及治疗进展采访了姜教授，现将主要内容整理如下。

HSCT后血小板减少显著影响患者预后

血小板重建的定义为连续7天血小板计数>20×109/L且脱离血小板输注，一般在HSCT后一个月内完成。血小板重建不良即移植后60天血小板计数低于50×109/L而粒系和红系重建良好。因感染、移植物抗宿主病（GVHD）、血栓性微血管病（TMA）等因素，血小板重建后血小板计数再次降至50×109/L以下且持续7天及以上，称为继发性血小板减少。少数患者为难治性血小板减少，表现为移植后60天血小板计数低于30×109/L，重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）及其他常规措施（糖皮质激素、丙种球蛋白等）治疗1个月无效。

既往研究显示，移植前预处理方案、输注的CD34+细胞数量、GVHD和感染等都是移植后血小板减少发生的常见危险因素。随着研究的不断进展，越来越多的证据表明血小板减少与患者造血干/祖细胞分化障碍、骨髓造血和免疫微环境的异常、细胞因子以及造血干细胞移植后并发症等密切相关。

移植后患者合并血小板减少症不仅会增加机体出血风险，而且由于患者需长期依赖外源性血小板输注，可能会增加输血相关感染等并发症的发生风险，诱发免疫功能紊乱，导致患者预后不良，进而降低患者移植后的生活质量。此外，研究显示，HSCT后发生血小板减少与较高的移植相关死亡率、较差的总生存期以及无病生存期显著相关。

TPO-RA为HSCT后血小板减少带来新的治疗选择

对于HSCT后血小板减少，临床常用的治疗策略有：去除可能的诱因（包括停用可能导致骨髓抑制的药物、控制感染、积极治疗GVHD等）以及支持治疗，例如血小板输注，糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、造血刺激因子、利妥昔单抗治疗，血浆置换，间充质干细胞输注以及地西他滨治疗等，但目前报道的疗效不一。

分析HSCT后植入失败与植入良好患者的临床特征发现，移植后血小板早期植入与患者预后高度相关，而使用促血小板生成药物如rhTPO有利于移植后的血小板植入。rhTPO不仅可加速移植后造血干细胞的扩增，促进血小板的植入，还可减少血小板输注需求。然而，其与内源性TPO的结合位点相同，所以与内源性TPO有竞争作用；且生物制剂存在免疫原性风险。而小分子非肽类TPO-RA类药物如海曲泊帕、艾曲泊帕等，可以选择性地结合于c-MPL跨膜区域，因而不与内源性TPO结合位点发生竞争性结合，也不会诱导体内TPO受体抗体产生。此外，小分子非肽类TPO-RA和内源性TPO有协同作用，可以有效刺激巨核细胞增殖分化，从而促进血小板生成。相关临床研究亦表明，小分子非肽类TPO-RA能够提高HSCT患者的血小板计数，减少移植后的血小板输注量，降低出血风险。我国《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021年版）》也建议移植后血小板减少的患者，可以尝试TPO-RA，维持血小板计数>50×109/L。

海曲泊帕可有效促进HSCT后血小板植入

海曲泊帕为口服小分子非肽类TPO-RA，结构在一代TPO-RA的基础上进行了改造升级，药理活性更强，血栓事件和肝肾毒性的发生率较低，目前已在国内获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血成人患者。基于此，我们在HSCT患者中探索了海曲泊帕的疗效和安全性。

2022年ASH会议期间公布的是前期17例患者的初步结果。17例患者均为接受异基因HSCT的成人急性白血病患者，患者在HSCT后+1天开始给予海曲泊帕口服7.5mg/d，直至血小板完全植入。观察指标为HSCT后+21天血小板部分植入率（PR，即连续7天血小板计数≥20×109/L，且摆脱血小板输注）和+50天血小板完全植入率（CR，即连续7天血小板计数≥50×109/L，且摆脱血小板输注）。

研究结果显示，海曲泊帕治疗后血小板植入达到PR和CR的中位时间分别为13天（范围，8-24）和20天（范围，14-61）。中性粒细胞植入中位时间为11天（范围，9-19）。海曲泊帕组的血小板植入率显著高于历史对照组（+21天 PR率，89% vs 59%，p=0.05；+50天 CR率，94% vs 65%，p=0.03）。

目前研究的中位随访时间为3个月（范围，1-5个月），HSCT后30天内血小板输注的中位数为3U（范围，1-9）。患者总生存率达到94%。1例患者发生3级急性GVHD并在移植后3.4个月死亡，另有1例患者发生分子生物学复发，还有3例患者出现巨细胞病毒感染。研究中出现的不良反应主要是胃肠道反应和发热，多为1-2级，无4级不良反应发生。

该研究的初步结果提示海曲泊帕可促进血液病患者异基因HSCT后的血小板植入，且不良反应较少，整体安全性良好，是一种安全又可靠的移植后血小板减少治疗方式，有望改善移植患者的生活质量，进而提高HSCT的临床疗效。

结语

血液病患者接受HSCT以后，从造血干细胞的归巢到造血重建是一个复杂的过程，这一过程受到很多因素的共同影响，治疗药物如TPO-RA的给药时机、给药剂量，以及治疗持续时间等，都可能影响患者造血功能的恢复，期待未来有更多的探索和研究专注于移植后造血重建，进一步提高HSCT的疗效。

【专家简介】

姜尔烈 教授

• 医学博士，主任医师，博士生导师

• 中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任

• 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长

• CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

• 天津市抗癌协会常务理事

• 天津市血液与再生医学学会副理事长

• 中华血液学杂志、中国综合临床、白血病&淋巴瘤等杂志编委