中国BRAF+恶性黑色素瘤优化诊疗临床实践与交流项目

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中国BRAF+恶性黑色素瘤优化诊疗临床实践与交流项目在国际卫生日——4月7日迎来第四期。国内黑色素瘤领域权威专家云端齐聚，就黏膜黑色素瘤的基因组学及转化研究、临床治疗进展，以及BRAF突变眼结膜黑色素瘤治疗策略，展开学术交流和研讨。“医学界”特此采撷学术精粹，以飨读者。

开场致辞

本期大会主席由北京大学肿瘤医院斯璐教授、河南省人民医院仓顺东教授和云南省肿瘤医院姚宏教授联袂担任。会议伊始，三位大会主席进行开场致辞，专家们表示，在坚守国家防疫动态清零政策的同时，非常高兴与领域内同仁们线上相聚，本期学术沙龙会将聚焦我国黑色素瘤亚型第二大类——黏膜黑色素瘤，涵盖基因组学特点、临床研究进展以及诊疗实例三方面来共同探讨黏膜黑色素瘤的治疗规范和前进方向，期待通过学术思维碰撞，共同学习、提高。

双靶论道，学术争鸣

黏膜黑色素瘤的基因组学及转化研究

四川大学华西医院石虎兵教授作为首位讲者系统介绍了黏膜黑色素瘤的基因组学概况和常见驱动基因（BRAF、NRAS、NF1、KIT、SF3B1、TERT）突变特征。石虎兵教授指出，与西方人群相比，中国人群肢端型和黏膜型黑色素瘤多见，突变负荷低且以结构性变异为主。黏膜黑色素瘤（MM）存在较多基因融合，染色体5、12 多呈现成簇性染色体间异位融合，与预后相关。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤的BRAF突变相对较低，除了最常见的BRAF V600突变，还有一定比例的非V600突变，多为II型突变（较弱活性且依赖二聚体的形成）。而在NRAS上G12/G13突变较多，这一点不同于皮肤黑色素瘤中NRAS突变。同时石虎兵教授还全面分析了黏膜黑色素瘤的基因组学，指出NF1是肢端黑色素瘤/黏膜黑色素瘤中出现频率最高的变异基因之一，其NF1突变呈现更多基因结构变异，且与KIT突变具有相关性。NF1突变则会激活整个MAPK通路，与黑色素瘤的发生发展相关，有望成为黏膜黑色素瘤精准治疗特别重要的靶点。另外，SF3B1突变出现频率也较高，更多表现为SNV，倾向分布于下肢，从现有研究看SF3B1突变与预后的相关性仍存较大分歧。而TERT突变主要发生在启动子区域，是所有黑色素瘤中最高频率的基因变异，研究发现TERT（-）突变、ATRX（+）突变与端粒长度可能具有相关性。

图1 针对黏膜黑色素瘤特征突变的潜在治疗方案

黏膜黑色素瘤的临床治疗进展

北京大学肿瘤医院连斌教授在专题汇报中总结国内外多项研究数据详细解读了黏膜黑色素瘤新辅助、辅助治疗以及晚期阶段临床相关治疗进展。承接石虎兵教授分享的黏膜黑色素瘤基因组学特点，连斌教授进一步强调了其肿瘤突变负荷（TMB）更低、结构变异更多、PD-L1 表达更低，与皮肤亚型存在差异，其特点也决定了免疫检查点抑制剂单药在黏膜黑色素瘤疗效欠佳。连斌教授指出，既往循证学证据提示不同部位的黏膜黑色素瘤可以视为统一疾病对待，手术对于可切除的黏膜黑色素瘤仍是治疗的基石，辅助化疗仍具有重要地位，对于较晚期患者，免疫检查点抑制剂（ICI）PD-1单抗联合CTLA-4 治疗晚期黑色素瘤临床研究CheckMate 067研究证实双免治疗MM具有一定优势，但需重视不良反应问题。但亚洲真实世界研究JMAC提示双免较单免无生存获益，双免治疗黏膜黑色素瘤需要更多的临床学证据。而目前比较有前景的临床方向主要在郭军教授团队开展的PD-1联合抗血管小分子药物在新辅助及晚期阶段的探索。

对于具有BRAF V600突变黏膜黑色素瘤的治疗，我国回顾性研究显示单药BRAF抑制剂用于肢端和黏膜黑色素瘤患者的疗效，其客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）达70%；亚洲回顾性研究评估了双靶治疗112例（其中接受达拉非尼+曲美替尼110例，接受Encorafenib+Binimetinib 2例）不可切除III期或晚期BRAF突变黑色素瘤患者的疗效，结果表明，双靶治疗BRAF突变晚期MM的ORR 为64.3%，与皮肤亚型黑色素瘤有效率一致；在总人群中，无进展生存期（PFS）为13.0个月，中位总生存期（OS）为35.0个月，达拉非尼联合曲美替尼治疗在具有BRAF V600突变黏膜黑色素瘤临床获益明确。

图2 BRAFi+MEKi双靶治疗BRAF突变晚期黏膜黑色素瘤

病例分享

云南省肿瘤医院李瑞蕾教授介绍了一例眼结膜黑色素瘤诊疗实例。患者，男，52岁，因“左眼结膜黑色素瘤术后1年余”入院。患者2019-09于当地医院就诊，眼CT示：黑色素瘤？2019-10行左眼睑结膜肿物切除术，术后病理提示符合恶性黑色素瘤。术后未行特殊治疗，7个月后复发，2020-08于当地医院行二次手术，1个月后再次复发。2020-09首次就诊于云南省肿瘤医院，病理、眼部MRI均提示恶性黑色素瘤，基因检测示BRAF V600E（+），诊断为左眼结膜恶性黑色素瘤术后复发（BRAF V600E突变）。经多学科会诊，结合北京大学肿瘤医院郭军教授、外院眼科会议意见，与患者充分沟通后，2020-10开始行BRAFi+MEKi新辅助治疗，2020-12复查见病灶较前缩小，影像学评价为部分缓解（PR），随后行手术治疗，术后行BRAFi+MEKi辅助治疗1年，至2022-03，无复发生存期（RFS）为15个月。李瑞蕾教授在病例小结中表示，结膜黑色素瘤临床少见，暂无治疗标准。从本个案看，BRAFi+MEKi新辅助治疗眼结膜黑色素瘤带来疗效惊喜，与此同时，BRAFi+MEKi辅助治疗眼结膜黑色素瘤的疗效令人期待。

图3 病例经验总结

热点讨论环节，重庆大学附属肿瘤医院马惠文教授、云南省肿瘤医院李科教授、西安交通大学第二附属医院张寅斌教授、河南省人民医院朱琰琰教授和四川大学华西医院邓窈窕教授，就“对于有突变黑色素瘤靶向治疗，如何进一步扩大获益？”和“对于无突变靶点的黑色素瘤的突破方向在哪里？”话题，展开深层次交流与互动，发表了鞭辟入里的见解和观点。专家们均表示对于具有明确突变靶点的黏膜黑色素瘤应该临床优选靶向治疗，而对于无明确突变的黏膜黑色素瘤，化疗仍是重要基石，免疫联合抗血管生成治疗值得临床探索，同时更加期待进一步精准深挖黏膜黑色素瘤的治疗靶点，给更多患者带来生存获益。

总结

大会主席斯璐教授、仓顺东教授和姚宏教授进行了总结致辞，专家们指出，目前黏膜黑色素瘤领域多个问题亟待解答，免疫联合、双靶联合等临床研究探索正在进行中，期待未来更多研究结果的公布。

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