JACS：西北大学魏颢课题组从碳环到杂环——氮原子直接插入环烯烃

导读

分子骨架的精准修饰，尤其是分子骨架的单原子修饰在有机合成、制药、生命科学以及功能材料等领域都具有巨大的应用潜力。然而，目前能够实现骨架单原子修饰的化学转化却寥寥无几。因此，丰富分子骨架修饰工具，开发出能够实现分子骨架修饰的新策略、新方法就成为现代合成化学中极具挑战的科学问题和前沿领域之一。近期，西北大学的魏颢课题组通过钴催化氮原子对烯烃的直接插入，发展了一种环烯烃向含氮芳环转化的新策略，文章以“Cobalt-Catalyzed Nitrogen Atom Insertion in Arylcycloalkenes”为题发表在JACS上。

正文

分子后期修饰（Late-Stage-Functionalization）是药物发现和合成中一项非常重要的技术。它是指通过对先导化合物特定位点进行高效、高选择性的结构修饰，优化理化性质，是创制新药的重要途径。近年来，后期结构修饰方法发展迅速，例如选择性的碳-氢键官能团化，已经在药物化学中得到了广泛应用。然而，随着药物化学的发展，尤其是骨架迁跃（Scaffold hopping）概念的提出，药物化学家越来越不满足于修饰分子的外围，而是希望能够修饰分子的骨架，以此来获取化学结构空间的多样性。此外，分子骨架修饰对于合成化学也有重要的价值，这可以改变传统的反合成设计思路，以最直接的方式实现目标分子的合成，是实现理想合成的有力工具。

图1. 本文的工作（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

氮是有机化合物的重要组成元素。有机含氮化合物广泛存在于自然界，它们有些具有重要的生物活性，有些则是生命活动不可缺少的化合物，例如生物碱、氨基酸、含氮杂环等；据统计，90%的小分子药物至少含有一个氮原子。含氮化合物的合成是有机合成的重要内容，制药工业中大约每六个反应就有一个涉及到碳氮键的形成。经典的合成方法包括氮原子的亲核取代反应、还原胺化以及亚胺的烷基化等等。设想能否实现在分子骨架的特定位置直接插入“氮”原子，并针对多种类型的化学键，发展出系列的“插氮”转化，初步构建“插氮工具箱”。如果这种设想能够实现，不仅可以为分子骨架后期修饰提供一种可靠的方法，还能为含氮化合物的合成带来全新的思路。

碳碳双键是有机化学中最基本的化学键之一，含有环烯结构的化合物广泛存在于多种天然产物以及药物分子之中，环烯的合成也非常容易、方法多样。从反合成分析的角度，如果能够实现氮原子直接“插入”环烯的反应，可以使全碳的环烯作为杂环的前体。这种策略的优势是在多步合成中能够避免了杂环上的氮原子对其它反应的干扰。

西北大学魏颢课题组长期围绕分子骨架中碳碳键的断裂活化开展工作。在该工作中以廉价钴为催化剂，发展了一种可在含水溶剂和空气中进行的极具实用价值的烯烃向含氮杂环快速转化新策略。巧妙利用叠氮自由基与芳基烯烃特异性形成氮杂环丙烷中间体的特点，精确定位烯烃碳碳键，并进一步通过自由基稳定性差异促进氮原子的插入完成碳环骨架向含氮杂环骨架的快速转化（图1）。

图2. 底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该策略具有非常好的适用性。能够兼容众多活性官能团（图2）。此外，不仅能够用于环戊烯和环丁烯向多芳基取代吡啶和吡咯的多样性转化，同时也为芳基烯烃向酰胺转化和多种类型稠环吡啶的合成提供了新思路。更为重要的是，该方法可以为紫檀芪、雌酮、阿达帕林、PDE4抑制剂等生物活性和药物分子快速引入吡啶结构，有助于这些分子的活性改性研究。该课题组也通过氘代底物合成、自由基捕获、电子顺磁共振等实验对反应机理进行了验证，证明了钴在叠氮自由基产生和芳构化转化的关键作用。鉴于多取代杂环在药物化学、有机材料等领域的重要价值，该方法学的建立将为多取代杂环的合成提供一种强大的手段。

图3. 生物活性分子衍生环戊烯的骨架修饰（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

魏颢课题组报道了一种独特的策略，使氮原子直接插入芳环烯烃。这种简单的氮插入方案，可在水溶液溶剂混合物和空气中进行，将在制药和材料科学领域的后期骨架多样化中得到广泛应用。由于环烯烃普遍存在于天然产物和医药产品中，这种转化可以通过后期功能化快速获得不同寻常的生物活性类似物。 这一成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是西北大学的王娟娟同学和青年教师鲁鸿。

文献详情：

Juanjuan Wang, Hong Lu, Yi He, Chunxiu Jing, Hao Wei*. Cobalt-Catalyzed Nitrogen Atom Insertion in Arylcycloalkenes. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c10570