百利天恒由仿转创，多款在研药物为全球独家

百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业。公司拥有化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）的全系列药物研究开发生产能力；覆盖从中间体、原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化运营能力。

作为一家以化学仿制药和中成药起步的传统药企，百利天恒自2010年开始向创新药企业转型。目前，公司已拥有多个核心技术平台，并有9个双/多特异性抗体、ADC及融合蛋白药物临床在研项目。

多款临床在研药物为全球首创

作为创新转型的典型，百利天恒胜在早有布局和只做FIC/BIC（同类首创/同类最优）药物的决心。

2012年和2014年，公司分别整合研发团队和资源，入驻成都天府生命科技园区、在美国西雅图成立Systimmune Inc.，聚焦抗肿瘤创新抗体药物，由此形成了中美两地双研发中心的布局。2015年，公司即申请了第一个双特专利、第一个ADC专利，并立项多特异性（四特）抗体研发。

百利天恒创始人、董事长、首席科学官朱义曾在2015年的一个行业年会上表示，世界上只有仿制药和创新药两种药，而十年以后，无数做仿制药的企业一同竞争，利润将薄如刀片。正是在仿制药时期体会过“同类内卷”的痛苦，因此转型时，公司即提出只做“真正的创新”。

目前，百利天恒的创新药聚焦于双/多抗、ADC药物、融合蛋白等，已自主研发16个创新生物药，9个进入临床研究阶段，包括2款双抗、3款四抗、1款双抗ADC、2款单抗ADC和1款融合蛋白，其中5款为FIC、全球独家临床在研药物。公司拥有国内领先、全球前列的肿瘤抗体类药物的在研管线。

具体而言，进度最快的SI-B001是目前全球唯一一个在临床研究阶段的靶向EGFR×HER3靶点的双抗药物。截至今年11月30日，该药已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个EGFR高表达、HER3高比例表达、或EGFR/HER3共表达的上皮肿瘤上开展6个II期临床研究，累计入组患者140人。SI-B001首个适应症已向CDE提交III期试验沟通，公司预计该药将可能于2024~2025年在国内获批上市。同时公司计划2023年在美国FDA申报并开展临床研究。

SI-B001的临床研发策略，聚焦在接受过一线免疫联合含铂化疗标准方案治疗失败的二线患者，目前该类患者，尚无有前瞻性数据的抗肿瘤药物在国内外获批上市，这是抗PD-1(L1)类药物进入一线治疗以后，在临床上新出现的巨大未满足需求。从目前的II期数据上看，已接受过一线免疫联合含铂化疗标准方案治疗失败的二线患者中，SI-B001联合多西他赛，用于无驱动基因变异（AGA阴性）的非小细胞肺癌患者的ORR（客观缓解率）为53.33%，优于多西他赛历史数据的5.83%，联合紫杉醇，治疗头颈鳞癌的ORR为61.54%，优于紫杉醇历史数据的13.92%，联合伊立替康（高剂量组），治疗食管鳞癌的ORR为45.45%，优于伊立替康历史数据的13.64%。SI-B001也将在上述三个适应证上率先突破。肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大常见癌症，中国2020年新增非小细胞肺癌人数78.55万人，2020年中国非小细胞肺癌市场规模约449亿元，预计到2030年将达到1,884亿元，复合增长率为15.4%。头颈癌是全球第六大常见癌症，中国2020年新增头颈癌人数14.31万人，其中头颈鳞癌占90%，2020年中国头颈癌市场规模约30亿元，预计到2030年将达到132亿元，复合增长率为16.0%。食管癌是全球前十大常见癌症，中国2020年新增食管癌人数28.96万人，其中食管鳞癌占整个食管癌人数的90%，2020年，中国食管癌市场规模约33亿元，预计到2030年将达到247亿元，复合增长率为22.3%。

此外，GNC-038、GNC-039、GNC-035和BL-B01D1均已处于Ib期临床研究阶段。前三者为全球前3款进入临床阶段的四特异性抗体药物。后者是全球第1个EGFR×HER3双抗ADC药物，也是全球唯一进入临床的EGFR×HER3双抗ADC药物。

GNC-035是靶向ROR1的四特异性抗体，既可以用于实体瘤，又可以用于血液系统肿瘤，在实体瘤乳腺癌末线患者中，在一个中间剂量组已观察到，3例靶病灶缩小SD，并已在该剂量开始扩展，在血液系统肿瘤NHL末线患者中，分别在两个较低剂量组，观察到1例PR，1例CR，并已在该较高剂量开始扩展；GNC-038是靶向CD19的四特异性抗体，在一较高剂量组中，观察到1例r/r NHL为确认的CR， 1例r/r ALL为深度的PR，并在该剂量开始扩展；GNC-039是靶向EGFRvIII的四特异性抗体，针对复发脑胶质瘤适应症已初步显示出良好的抗肿瘤活性，DCR为78.95%（15/19）；三个GNC四特异性抗体在已开展的临床研究中，均表现出较好的安全性和耐受性；通过这些临床研究，GNC多特异性抗体的设计概念得到了验证，其后续系列GNC多特异性抗体产品线正在临床前研发中。

BL-B01D1是全球唯一进入临床阶段的EGFR×HER3双抗ADC。BL-B01D1的抗体部分可富集于肿瘤部位；毒素是新型拓扑异构酶I抑制剂（Ed-04），具有更强的活性；接头是新型Ac接头，相较于DS-8201的Mc接头更为稳定，明显减少毒素的掉落。在临床前的人胰腺癌小鼠模型体内试验中，相较于相同分子量的自制的HER3-ADC药物（参照U3-1402），BL-B01D1在低剂量（10mg/kg，90.08% vs 62.00%）和高剂量（20mg/kg，95.12% vs 72.00%）下，均表现出更优的肿瘤抑制效应。

截至今年11月30日，该药已完成164例患者的入组和给药，正处于Ib扩展阶段。以非小细胞肺癌末线患者为例，在安全性较好的有效剂量组中，共有31例可评估患者的ORR为61.29%，DCR为90.32%，优于相似人群中第一三共的DS-1062（TROP2-ADC），其ORR为26%，DCR为70%；在前述31例可评估患者中，有16例TKI治疗失败的EGFR突变的后线非小细胞肺癌患者，其ORR为87.50%（14/16），DCR为93.75%（15/16），优于相似人群中第一三共的U3-1042（HER3-ADC）和DS-1062，其ORR分别为39%和35%，DCR为72%和76%。该药预计将于2023年上半年，推进多个适应症至上市关键临床研究。

PD-1是一个泛肿瘤靶点，成就了一个泛肿瘤有效的K药（Keytruda），K药共获批至少14种实体瘤，以及TMB-H肿瘤、MSI-H/dMMR肿瘤、2种淋巴瘤，其2022年销售额，有望突破200亿美元。K药的巨大成功，可以从三个维度去理解，维度一，PD-1的泛肿瘤靶点属性、K药的泛肿瘤有效性，维度二，K药的全治疗线布局，维度三，K药采取广泛Combo的策略。业界正在尝试从免疫治疗的角度，寻找下一个“PD-1”靶点，例如CLTA-4、TIGIT、LAG-3、4-1BB等，而从以上K药巨大成功的三个维度去看，首先要找到下一个泛肿瘤靶点，EGFR、HER3靶点具备这样的属性，而EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1，基于目前已有的临床数据，也具有泛肿瘤有效性；公司后续也会将BL-B01D1在各肿瘤适应症中全线布局，并采取广泛的Combo策略；作为一款靶向泛肿瘤靶点、且泛肿瘤有效的药物，BL-B01D1覆盖非小细胞肺癌、鼻咽癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌（CTR20212923），结直肠癌、胃癌、食管癌、肝胆胰癌（CTR20220085），尿路上皮癌（ CTR20220090），乳腺癌（CTR20221822）等10余种实体瘤适应证，有望成为下一款“K药”。

基于EGFR×HER3双抗ADC在临床研究中，表现出的亮眼的有效性数据和良好的耐受性，一系列靶点不同毒素和接头相同的ADC药物，正在临床前的开发中。

掌握核心平台技术

除了5款FIC、全球独家、处于“蓝海”的临床在研药物，百利天恒的其他创新药管线也秉持“远离红海、差异竞争”的原则。例如，分别靶向HER2、TROP2的ADC药物BL-M07D1、BL-M02D1竞争者众多，推进这两个管线的标准在于是否能在同类药物中脱颖而出，冲入“蓝海”，成为BIC，其前期临床前小鼠体内试验数据表明，BL-M07D1和BL-M02D1均优于各自竞品HER2-ADC（对比DS-8201）和TROP2-ADC（自制参照DS-1062），已有潜力成为BIC。而靶向PD-1×CTLA-4的双抗SI-B003则将作为基石药物，以与EGFR×HER3双抗SI-B001、及EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1等全球领先独家品种联用的方式推进，在一线挑战现有标准治疗，远离“红海”。

实际上，对于不少药企而言，研发Me-too（同类仿创）药物很大程度上是为了减小风险。而百利天恒前瞻性地避开了竞争激烈的单抗领域，选择难度更大、壁垒更高的双抗、四抗、ADC药物等新型抗体领域作为发展方向和研发重点，底气在于其拥有全链条一体化的创新生物药开发技术平台。

换而言之，与不少新兴Biotech公司不同的是，百利天恒不依靠CRO（合同研究组织）公司研发药物。自2014年确定研发用于肿瘤靶向治疗的ADC药物，到2021年首款双抗ADC在国内获批临床，百利天恒用了7年时间。在朱义看来，这其中，自行研发使公司在自建的核心技术平台上，能够掌握海量的底层数据、具备平台迭代的能力，增强对Know-How（技术诀窍）问题的理解。

目前，百利天恒具备多特异性抗体新型分子结构平台、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化ADC药物研发核心技术平台、柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台等四大核心平台，保证了公司能及时跟进新靶点、新药理机制和具有潜在成药性分子，推出候选创新生物药进入临床前和临床研究阶段。

B Cell抗体发现平台、高通量靶点与抗体筛选评价平台、抗体工程平台、抗体工艺开发平台、ADC定点偶联技术及Payload技术平台、CMC（化学成分生产和控制）平台等多个子平台使公司具备生物创新药“前端研发—验证放大—产业化”一体化能力，以此建立起护城河。

此外，相较于Biotech公司，百利天恒经过仿制药阶段的积累建立起完整的制药企业研产销体系。化学仿制药和中成药板块作为成熟板块，持续为公司带来现金流反哺创新药研发的同时，其商业化的生产和营销体系，可随时为公司创新药的商业化提供强力的支撑和高效的体系。2019年至2021年和2022年上半年，百利天恒研发投入不断增加，研发费用分别为1.81亿元、1.96亿元、2.79亿元和1.73亿元，在营收中的占比由15.03%跃升至56.84%，远高于可比公司的平均水平。