胃来献锋(九)｜吕静教授：深度解析CheckMate-649中国亚组数据及中国与全球数据的差异性

2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃®）成为中国第一个获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。鉴于胃癌免疫治疗的突破性进展，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究进行解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

第九期《胃来献锋》栏目特邀青岛大学附属医院吕静教授深度解析CheckMate-649中国亚组数据及中国与全球数据的差异性。

医脉通：近期CheckMate-649中国亚组数据在International Journal of Cancer期刊上发表，请吕教授详细解读下中国亚组数据的更新及中国与全球数据差异的可能原因？

吕静教授

CheckMate-649是全球晚期胃癌一线免疫治疗的里程碑式研究，2021年首次发表在医学顶级期刊《The Lancet》上¹，2022年两年长期随访数据又登顶《Nature》杂志²。该研究的中国亚组数据在既往的国际大会上已经有所披露，并受到国内胃癌领域专家的广泛关注。本次发表的全文为我们详细解析了CheckMate-649中国亚组的完整数据，以及中国人群与全球人群数据存在差异的原因³。

众所周知，东西方胃癌患者的临床因素存在差异，如胃癌的初始肿瘤位置下部更多、中部更少；组织学Lauren分型弥漫型更少；手术方式近端胃切除术更多，全胃切除术更少等等。另外，既往一项荟萃分析显示，在接受免疫检查点抑制剂单药治疗的胃癌或胃食管结合部癌患者中，亚洲人群比非亚洲人群的生存获益更明显⁴,⁵。这可能是因为两类人群具有不同的肿瘤免疫特征，该特征与T细胞功能相关⁶。因此，在胃癌免疫治疗的全球临床研究中，预设中国亚组分析是十分必要的。

CheckMate-649研究，全球范围共纳入1581例晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者，其中中国患者208例。研究表明，中国亚组与全球研究结果一致，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗在中国全人群中均有获益。

图1：CheckMate-649中国亚组研究设计

在CPS≥5人群中，中国人群的中位OS从9.6个月延长至15.5个月，提升了5.9个月（HR=0.54），中位PFS从4.3个月延长至8.5个月，提升了4.2个月（HR=0.55），ORR从48%提高到68%，改善了20%。

在CPS≥1人群中，中国人群的中位OS从9.9个月延长至14.3个月，提升了4.4个月（HR=0.59），中位PFS从4.9个月延长至8.3个月，提升了3.4个月（HR=0.59），ORR从47%提高到65%，改善了18%。

值得一提的是，本篇文献首次披露了CheckMate-649中国亚组CPS<1人群的获益数据。

在CPS<1人群中，中国人群的中位OS从10.6个月延长至11.8个月，提升了1.2个月（HR=0.69）；中位PFS从5.8个月延长至10.0个月，提升了4.2个月（HR=0.51）；ORR从36%提高到75%，改善了39%。虽然这部分人群很有限，森林图的跨度大；另外确实不如CPS≥1的人群获益更显著；但我们的确也能看到，中国胃癌患者即使PD-L1表达阴性，仍然有从纳武利尤单抗联合化疗中获益的趋势。

在2022 CSCO胃癌诊疗指南中，对于HER2阴性、PD-L1 CPS<5或检测不可及的胃癌患者，一线治疗II级推荐也新增了纳武利尤单抗联合化疗的方案⁷。临床实践中，对肿瘤负荷较大，需要尽快降低肿瘤负荷缓解症状的患者；或者因T4b、因寡转移初始无法手术，但经MDT评估有潜在转化可能，治疗目标为无瘤状态（NED）的患者，仍可较积极地考虑选择联合纳武利尤单抗。

图2：CheckMate-649中国亚组对PD-L1 CPS亚组的OS、PFS和ORR的分析

从中国亚组的数据可以看到，中国胃癌患者从纳武利尤单抗联合化疗治疗中的获益趋势比全球人群更明显，这一结论与前面提到的荟萃分析结果相吻合。究其原因可能是东西方胃癌患者的基线特征差异所导致的，包括分期、部位和肿瘤微环境等等。

总的来说，CheckMate-649研究中国亚组数据显示，纳武利尤单抗联合化疗在中国晚期胃癌患者的5个研究终点中均显示出了全面获益：中位OS延长半年；ORR近70%；PFS翻倍；DOR翻倍；安全0死亡。此次全文的发表更进一步夯实了纳武利尤单抗在中国晚期胃癌一线的治疗地位。

图3：纳武利尤单抗联合化疗的五星获益

医脉通：请吕教授结合临床经验，分享下晚期胃癌一线免疫治疗的临床用药体会？

吕静教授

免疫治疗在我国晚期胃癌中的应用越来越多，我科也逐渐积累了一些治疗经验，印象比较深刻的是2020年曾有一例晚期胃癌通过免疫治疗转化成功，达到NED状态。

该患者是一名男性，69岁，因“上腹部不适7月，加重2周”入院，经检查，CA72-4 77.16 U/mL，上腹部增强CT显示胃壁增厚伴多发淋巴结转移，胃镜示胃窦小弯侧及胃角可见深大不规则溃疡，结合病理检查结果，初步诊断为：胃腺癌，cIVB期，腹膜后淋巴结转移，肠系膜上动脉旁淋巴结。分子检测：高肿瘤突变负荷（TMB-H：85.7个突变/Mb），PD-L1阳性（CPS=1分），HER2（-），微卫星稳定（MSS）。

患者远处转移仅为腹膜后淋巴结，一般状态好且治疗意愿强烈，经MDT会诊给予FLOT方案转化治疗。由于患者TMB高，初步计划联合免疫治疗。恰逢CheckMate-649结果公布，患者PD-L1 CPS=1，虽然不算强阳性，仍然给予联合纳武利尤单抗治疗。治疗期间仅有轻度恶心及手足麻木，腹部不适症状逐渐改善，CA72-4进行性降低。6周期后胃壁增厚减轻，腹腔腹膜后淋巴结均明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。

图4：转化治疗6周期前后的腹部CT动态增强影像学结果

经过第2次MDT讨论，计划通过手术及放疗争取NED。先行腹腔镜下远端胃次全切除术，术后病理显示TRG评分：1级（接近完全退缩），复查肿瘤标志物在正常范围，腹部增强CT显示吻合口通畅、壁不厚，未见异常强化区；腹腔内及腹膜后见数个略大淋巴结，边界欠清，未见明显强化。术后标本基因检测TMB 由85.7降至1.1个突变/Mb。

患者术后残胃胃潴留，体质弱，改为XELOX+PD-1单抗继续完成术后治疗4周期。之后给予腹膜后淋巴结区放疗，期间继续卡培他滨+PD-1单抗治疗，并治疗至今。期间定期复查显示腹膜后小淋巴结无变化，可以认为已经达到NED状态。PFS已经长达2年。

图5：术后定期复查的腹部增强CT影像学结果

从该病例中我们看到，免疫联合化疗将不可切除的晚期胃癌转化为可切除胃癌，通过MDT，结合其他局部治疗方式，达到NED状态，极大地改善了晚期胃癌患者的预后，为患者长期无进展生存带来希望。

专家总结

1. 中国胃癌患者从纳武利尤单抗联合化疗中的获益趋势比全球人群更明显，无论PD-L1表达状态，全人群获益。

2.纳武利尤单抗联合化疗可作为晚期或转移性胃癌转化治疗方案之一，为患者长期生存带来希望。

参考文献：

1. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27–40.

2. Shitara K, Jaffer AA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature.2022 Mar 23.

3. Liu T, Bai Y, Lin X, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. Int J Cancer. 2022 Sep 19.

4. Peng L, Qin BD, Xiao K, et al. A meta-analysis comparing responses of Asian versus non-Asian cancer patients to PD-1 and PD-L1 inhibitor-based therapy. Oncoimmunology. 2020 Jun 26;9(1):1781333.

5. Chen C, Zhang F, Zhou N, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncoimmunology. 2019 Mar 5;8(5):e1581547.

6. Lin SJ, Gagnon-Bartsch JA, Tan IB, et al. Signatures of tumour immunity distinguish Asian and non-Asian gastric adenocarcinomas. Gut. 2015 Nov;64(11):1721-31.

7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022.

吕静 教授

• 青岛大学附属医院肿瘤内二科主任，主任医师，博士

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• CSCO结直肠癌/肝癌/肿瘤药物安全管理专委会委员

• 中华结直肠癌MDT联盟副主席/青岛分会主委

• 北京癌症防治学会结直肠癌防治专委会常务委员

• 中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）青委会委员

• 中国医师协会结直肠肿瘤专委会青委会委员

• 山东省抗癌协会常务理事/青年理事会副理事长

• 山东省抗癌协会姑息治疗分会副主委

• 山东省抗癌协会消化道肿瘤分会常委

• 山东省临床肿瘤学会结直肠癌分会常委

• 山东省研究型医院协会肿瘤转移分会副主委

• 青岛市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会常委

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编辑：Dreams

审校：Dreams

排版：Babel

执行：Uni

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