前进一大步！中国学者发现动脉粥样硬化的潜在治疗新靶点

棕色脂肪组织(BAT)的活性通过其能量耗散能力有助于心血管健康，但BAT如何通过内分泌机制调节血管功能和动脉粥样硬化尚不清楚。

2022年11月18日，解放军中部战区总医院向光大、张军霞及美国布列根和妇女医院Xiang Lingwei共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Brown adipose tissue-derived Nrg4 alleviates endothelial inflammation and atherosclerosis in male mice”的研究论文，该研究表明棕色脂肪组织来源的Nrg4能够减轻雄性小鼠内皮细胞炎症和动脉粥样硬化。该研究发现BAT衍生的神经调节素4 (Nrg4)可以改善小鼠的动脉粥样硬化。在雄性小鼠中，BAT特异性Nrg4缺失加速血管炎症、粘附反应、内皮功能障碍、细胞凋亡和动脉粥样硬化。

BAT蛋白特异性Nrg4恢复缓解雄性小鼠血管炎症和粘附反应，减弱白细胞归巢，减少内皮损伤和动脉粥样硬化。在内皮细胞中，Nrg4可减少氧化低密度脂蛋白诱导的细胞凋亡、炎症和粘附反应。从机制上讲，蛋白激酶B (Akt) -核因子-κB信号通路参与了Nrg4对内皮细胞的有益作用。综上所述，该研究结果显示Nrg4是BAT和动脉之间潜在的串扰因子，可能作为动脉粥样硬化的靶点。

动脉粥样硬化是一种进行性疾病，会导致许多致残或致命的并发症，如心肌梗死和缺血性中风。已经证实，慢性炎症引发并促进了动脉粥样硬化的发展。在初期，炎症反应破坏血管内皮，增加血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间粘附分子1 (ICAM-1)等粘附分子的表达，介导淋巴细胞和单核细胞从血液外渗到内皮下空间。

随着动脉粥样硬化的发展，炎症反应可刺激动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的聚集和基质金属蛋白酶(MMP)的表达，从而降低斑块的稳定性，诱导斑块破裂。动物实验表明，抗炎治疗可保护血管内皮，延缓动脉粥样硬化的进展；然而，目前还没有有效安全的抗炎治疗动脉粥样硬化的方法。因此，安全有效的抗炎治疗动脉粥样硬化的方法是积极寻求的。

脂肪细胞在调节心血管健康和疾病中起着重要作用。许多白色脂肪组织(WAT)分泌的脂肪因子，如脂联素和瘦素，直接参与调节慢性炎症和心血管疾病。WAT分泌的主要脂肪因子在BAT中表达，然而，BAT在内分泌作用下对心血管健康的调节作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Nature Metabolism ）

Nrg4是一种分泌蛋白，在BAT中富集，但在其他组织中，如骨骼肌、肝脏、大脑、心脏和肾脏中，其丰度极低。值得注意的是，在小鼠中进行的一项功能丧失和获得实验显示，Nrg4抑制了非酒精性脂肪性肝炎进展中与肝脏炎症相关基因的信使RNA表达。此外，另一项研究表明，Nrg4在克罗恩病中减少巨噬细胞数量并改善炎症，表明Nrg4显示出抗炎作用；但Nrg4是否对动脉粥样硬化有保护作用，目前尚无相关研究。因此，研究人员假设BAT衍生的Nrg4可以通过其抗炎作用改善动脉粥样硬化的进展。

因此，在本研究中，首先旨在探索由BAT衍生的Nrg4是否缓解血管炎症和粘附反应，从而保护动脉粥样硬化及其可能的机制。其次，旨在探索BAT-动脉轴的生理意义。该研究表明棕色脂肪组织来源的Nrg4能够减轻雄性小鼠内皮细胞炎症和动脉粥样硬化。该研究发现BAT衍生的神经调节素4 (Nrg4)可以改善小鼠的动脉粥样硬化。在雄性小鼠中，BAT特异性Nrg4缺失加速血管炎症、粘附反应、内皮功能障碍、细胞凋亡和动脉粥样硬化。

BAT蛋白特异性Nrg4恢复缓解雄性小鼠血管炎症和粘附反应，减弱白细胞归巢，减少内皮损伤和动脉粥样硬化。在内皮细胞中，Nrg4可减少氧化低密度脂蛋白诱导的细胞凋亡、炎症和粘附反应。从机制上讲，蛋白激酶B (Akt) -核因子-κB信号通路参与了Nrg4对内皮细胞的有益作用。综上所述，该研究结果显示Nrg4是BAT和动脉之间潜在的串扰因子，可能作为动脉粥样硬化的靶点。

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00671-0