赵艳秋教授：群雄逐鹿，肿瘤免疫治疗靶点CEACAMs未来可期

自1965年来癌胚抗原 (CEA)首次被发现可作为肿瘤生物标志物，研究学者就未停止对CEA的探索。近期，CEA靶向肿瘤免疫治疗的临床研究如雨后春笋般涌现，包括靶向CEACAMs的抗体药物偶联物（ADC）药物、用于放射免疫治疗和成像的双特异性抗体(BsAb)、双特异性T细胞接合器(BiTE)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。因此，今天特邀请河南省肿瘤医院赵艳秋教授与大家分享CEACAMs的结构、表达、功能及其在临床的应用前景。

专家简介

赵艳秋教授

• 主任医师

• 河南省肿瘤医院内科副主任

• 呼吸内科一病区主任、河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委

• 河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主委

新型肿瘤治疗粘附分子靶点CEACAMs方兴未艾

众所周知，CEA在肿瘤发生、侵袭和转移过程中发挥着重要作用1，血清CEA是肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞分泌产生的一类物质，其水平与肿瘤的发生发展程度也存在密切联系2。目前，CEA是临床常见的广谱肿瘤标志物，广泛用于结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌等多个肿瘤的鉴别诊断、病情监测及预后评估6，其常与其他指标联合筛查，例如CEA联合CA199，指标均升高则提示患胰腺癌、胆囊癌等的风险较高。

CEA是癌胚抗原相关细胞粘附分子 (CEACAMs)家族成员之一，CEACAMs是一类细胞表面糖蛋白家族，共包含12个家族成员，该家族成员在正常组织和肿瘤组织中表达不同。其中以CEACAM1、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7四种糖蛋白与肿瘤发展关系最为密切，其在肿瘤进展、转移、血管生成和炎症过程发挥重要作用。

表1 CEACAMs家族成员

CEACAMs分子属于免疫球蛋白超家族黏附分子，蛋白质分子N端都有108个氨基酸组成的免疫球蛋白可变区(IgV) 样结构域和 0-6个免疫球蛋白恒定区(IgC)2 型样结构域。所有CEACAMs分子都连接在细胞膜上，CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19、CEACAM20和CEACAM21通过疏水的跨膜结构连接在细胞膜上，CEACAM5、 CEACAM6、CEACAM7 、CEACAM8则通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接在细胞膜上3，4。CEACAMs 参与许多病理生理过程，如吞噬作用、增殖、信号转导、细胞黏附和肿瘤抑制等。

CEACAMs在上皮组织、内皮细胞和血细胞中有多种表达，CEACAM1是CEACAMs家族中分布最广泛的成员，CEACAM1在多种癌症类型中被广泛研究，如黑素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌3,5。CEACAM5在许多上皮性肿瘤的细胞表面表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。CCEACAM6在乳腺癌、胰腺癌、黏液性卵巢癌、胃癌以及肺腺癌中的表达比CEA更广泛。CEACAM7是一个特异的CEA基因家族成员，调节正常的细胞分化3。1965年，Gold和 Freedman首次发现CEA是结直肠癌的肿瘤标志物6，其他几种分子如CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7虽未使用于临床，但其基础研究显示出良好的临床应用前景。

图1 CEACAMs分子结构

精准靶点，CEACAMs大有可为

随着技术的发展，药物的研发也在不断进步，Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是一种靶向CEACAM5的DM4结合型ADC药物。临床前研究表明，SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并具有明显剂量-应答关系7。基于临床前研究结果，研究者开展了一项SAR-408701Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在探索SAR408701 在CEACAM5高表达的非鳞状非小细胞肺癌 (NSQ NSCLC) 患者中的疗效和安全性。

图2 SAR-408701临床研究设计

研究结果显示，在接受治疗的92例患者中，共计24例患者的治疗时间≥6个月，15例患者的治疗时间≥9个月，11例患者的治疗时间≥12个月，6例患者的治疗时间≥24个月，2例患者的治疗时间≥42个月。在数据截止时，5例患者仍在接受治疗，1例患者>3.5年。对于接受治疗≥12个月的患者，中位治疗持续时间达到26.6个月。截至2021年12月，在接受≥6个月治疗的10例患者（67%）、接受≥9个月治疗的8例患者（53%）和接受≥12个月治疗的7例患者（47%）中仍观察到部分缓解（PR）。近一半（47%）患者治疗时间≥12个月，说明既往经过多线治疗的患者对SAR-408701有持久的反应时间。

在接受≥12个月治疗的11例患者中，9例CEACAM5 高表达，2例CEACAM5中等表达。治疗时间≥12个月的患者中位治疗时间为29.6（12.1-52.0）个月，并且，在治疗≥12个月的患者中，无论 CEACAM5 表达水平如何，疗效均达到PR。

图3 SAR-408701抗肿瘤活性

在药物安全性方面，SAR-408701治疗期间角膜事件（角膜炎/角膜病变）是最常见的不良事件 (TEAE)，8例患者 (73%)发生角膜炎/角膜病变 ；4例患者 (36%)发生≥3级角膜炎/角膜病变；7例患者进行了后续治疗调整（延迟或延迟/减量），无严重或导致治疗中止的角膜TEAE。仅1例治疗≥12个月的患者因治疗中出现的TEAE（乳腺癌）而停药8。

目前，评估SAR-408701单药治疗既往接受治疗CEACAM5高表达的非鳞非小细胞肺癌（NSQ NSCLC）患者的Ⅲ期研究正在进行中。

此外，L-DOS47是一种靶向脲酶的CEACAM6的免疫偶联物，通过增加局部氨的产生改变肿瘤微环境的酸性。研究者开展了一项“L-DOS47联合培美曲塞联合卡铂治疗复发或转移性NSQ NSCLC）的I期临床研究”，旨在评估L-DOS47联合方案的安全性和耐受性。

2015年4月至2019年7月，共纳入14例患者接受L-DOS47药物治疗。研究结果显示，接受联合治疗方案的患者客观缓解率（ORR）为41.7%，中位持续缓解时间（DOR）为187天，75%的患者取得了临床获益。总体而言，L-DOS47耐受性良好，≥3级的不良事件(AEs)是与中性粒细胞减少症相关，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是发热、皮疹和便秘，无患者死于TEAE9。

百家争鸣，特异性靶向CEA双抗“势如破竹”

直到20世纪70年代末，针对人类肿瘤相关抗原—CEA的放射标记多克隆抗体的临床研究才重新引起研究者的注意。BsAb作为一种放射性标记抗原的敏感诊断工具，在免疫正电子发射断层扫描(PET)应用中，BsAb可特异性靶向CEA阳性肿瘤，而在正常组织和CEA阴性肿瘤中摄取较少，CEA可作为BsAb肿瘤成像和肿瘤免疫治疗的靶点。

双特异性T细胞接合器 (BiTE) 抗体是BsAb中的一种，近年来，靶向CEA抗原的BiTE的临床试验如雨后春笋般开展。最近两项针对CEA特异性BiTE的试验显示，在治疗胃肠道癌症方面具有一定的临床疗效。MEDI-565研究是一种新的靶向CEA阳性肿瘤细胞的BiTE，研究显示其抗肿瘤作用与CEA抗原密度呈正相关1。

表2 靶向CEA抗原的BiTE的临床试验

此外，CAR-T是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，可直接识别肿瘤细胞，不受抗原处理和MHC的限制。CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤具有良好的抗肿瘤效果，完全缓解率较高。研究人员还在实体肿瘤中进行了CAR-T临床试验，靶向几种肿瘤相关抗原，如人表皮生长因子受体-2 (HER-2)和CEA，研究结果证明CEA可以安全靶向于免疫治疗，从而对实体肿瘤产生一定疗效1。

表3 靶向CEA抗原的CAR-T的临床试验

临床的意义与挑战

近年来，肿瘤的治疗已经取得了突破性进展，但仍存在复发、耐药等问题。因此，亟需开发针对难治性或复发性肿瘤患者的治疗方法。与其他传统治疗方法相比，免疫治疗取得了巨大进展，ADC、BsAb和CAR-T是肿瘤免疫治疗的重要手段。但是，仍有一系列问题待解决，如ADC药物研发及生产高技术门槛；BsAb药物的制造既耗时又昂贵，需要更安全、经济的细胞系生产产品；CAR-T细胞的制造、毒副作用的管理以及耐药复发等问题。相信随着科技的发展与进步，医学诊疗手段日新月异，肿瘤免疫治疗适应证将不断扩增，新型肿瘤免疫靶点的探索推动着临床肿瘤免疫治疗领域的飞速增长，最终实现肿瘤的持久性治疗，为临床患者带来更多获益！

参考文献：

1、程群英, 邹春标. 联合检测血清肿瘤标记物在恶性肿瘤诊断中的价值[J]. 现代预防医学, 2015, 42(22):4.

2、冯明扬, 刘芳松, 卫玮. 血清CEA,CA19-9,CA15-3, CA125和CA72-4检测对胃癌的诊断价值[J]. 中国卫生工程学, 2021(006):020.

3、Zi-Wen Han, Zhi-Wu Lyv, Bin Cui,The old CEACAMs find their new role in tumor immunotherapy.Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2020.

4、侯志波, 郑杰. 癌胚抗原基因家族与肿瘤[J]. 生命的化学, 2005, 25(2):4.

5、Dery KJ et al (2011) Mechanistic control of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) splice isoforms by the heterogeneous nuclear ribonuclear proteins hnRNP L, hnRNP A1, and hnRNP M. J Biol Chem 286(18):16039–16051.

6、Dallas MR et al (2012) Divergent roles of CD44 and carcinoembryonic antigen in colon cancer metastasis. FASEB J 26(6):2648–2656.

7、Decary S, et al. Preclinical Activity of SAR408701: A Novel Anti-CEACAM5–maytansinoid Antibody–drug Conjugate for the Treatment of CEACAM5-positive Epithelial Tumors Clin Cancer Res. 2020;26(24):6589-6599.

8、Charles Ricordel, et al.Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine (SAR408701) in long-term treated patients with nonsquamous non–small cell lung cancer (NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5).2020 ASCO. Abstract 9505.2022 ASCO. Abstract 9039.

9、Sarina Piha-Paul,George Simon, Chandra P. Belani,et al.A Phase 1, Open-Label, Dose-Escalation Study of L-DOS47 in Combination With Pemetrexed Plus Carboplatin in Patients With Stage IV Recurrent or Metastatic Nonsquamous NSCLC. Clinical and Research Reports Vol. 3 No. 11.

4M编码：MAT-CN-2229803

有效期：2024年11月；本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；

编辑：Candy

审校：Axsean

排版：Yuna

执行：Yuna

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