上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当过量时，它携带的胆固醇会积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被称为“坏胆固醇”。目前应用最广泛的他汀类药物，是一类羟甲基一戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内胆固醇合成，从而降低坏胆固醇水平，保护血管内皮细胞，预防心血管疾病。
PCSK9基因表达的PCSK9蛋白能与肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并使其降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。因此，降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中坏胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。
近年来，PCSK9抑制剂（包括靶向PCSK9蛋白的单克隆抗体，靶向PCSK9 mRNA 的siRNA）成为新一代降低胆固醇药物，能够高效从血液中清除多余胆固醇。但与他汀类药物不同的是，PCSK9抑制剂只能以注射的方式给药，这为它们的应用带来了一定障碍。
近日，凯斯西储大学的研究人员在Cell Reports期刊发表了题为：A multienzyme S-nitrosylation cascade regulates cholesterol homeostasis 的研究论文。
该研究开发了一种口服小分子药物，能够在小鼠模型中降低PCSK9水平，并降低70%的胆固醇，这些研究结果代表了一种此前未被证实的调控胆固醇的策略。此外，该研究还提示了靶向PCSK9有望改善癌症免疫治疗。
论文通讯作者Jonathan Stamler教授表示，心脏病是发病率和死亡率的头号原因，降低胆固醇是我们延长生命和保护人们远离心脏病的最重要的治疗方法之一。而该研究发现了一种靶向PSCK9并降低胆固醇的新方法。
胆固醇调节的核心是低密度脂蛋白受体（LDL-R），它位于肝细胞表面，能够从血液中清除胆固醇，从而降低血清水平。血液中的PCSK9蛋白通过结合并降解低LDL-R来控制其数量。因此，PCSK抑制剂能够增加LDL-R的数量，从而促进胆固醇的清除。
，在这项最新研究中，研究团队证实了一氧化氮也可以靶向和抑制PCSK9，从而降低胆固醇。他们发现了一种小分子药物，能够增加PSCK9的一氧化氮失活。接受这种小分子药物治疗的小鼠的低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇）降低了70%。
SAR1作为SURF4的亚硝基化酶，SURF4作为PCSK9的亚硝基化酶，抑制PCSK9的分泌，而蛋白质脱硝基化酶SCoR2通过促进PCSK9的脱硝基化，来抵消亚硝基化酶的活性。研究团队发现，蛋白质脱硝基化酶SCoR2缺乏的小鼠，PCSK9蛋白分泌减少，从而导致胆固醇显著降低。
众所周知，一氧化氮（NO）能够通过扩张血管来预防心脏病发作。该研究表明，一氧化氮也可以靶向和抑制PCSK9，从而降低胆固醇。而一氧化氮对PCSK9的抑制需要硝基化酶活性，SCoR2的小分子抑制剂能够增加PSCK9的一氧化氮失活，接受这种小分子药物治疗的小鼠的低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇）降低了70%。
除了影响胆固醇代谢外，该研究发现可能会影响癌症患者，因为新的证据表明，靶向PCSK9可以提高癌症免疫疗法的疗效。
Jonathan Stamler教授表示， PCSK9不仅靶向并降解LDL-R，它还介导了淋巴细胞上MHC 1的降解，MHC 1用于识别癌细胞，因此，PCSK9能有效阻止免疫系统识别癌细胞。如果抑制PCSK9，就能增强免疫系统对癌症的监视。也许有一天，靶向PCSK9的药物能够用于增强癌症免疫治疗。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111538
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