全面分析中枢神经系统星形胶质细胞多样性和形态分子基础

中枢神经系统（CNS）由大量称为胶质细胞的非神经元细胞组成。星形胶质细胞覆盖整个中枢神经系统，发挥关键的稳态功能，并显示出复杂的“浓密”形态，这是它们的特征。与高度多样的CNS神经元不同，星形胶质细胞在历史上被认为基本上是同质的。

尽管最近的研究对这一观点提出了挑战，但尚未对任何物种的中枢神经系统中星形胶质细胞的多样性、相似性或形态进行广泛评估。因此，一个重要的目标是严格理解CNS中星形胶质细胞之间的分子相似性和差异性，确定它们如何影响星形胶质细胞形态，并确定这些特性与正常和疾病状况的关系。

近日，美国加州大学洛杉矶分校生理学系Baljit S.Khakh研究团队在Science发表研究，确定了共享的和区域特异的星形胶质细胞基因和功能，并探索了其区域多样性的细胞起源。

星形胶质细胞的细胞和解剖学评价

研究人员对成年小鼠CNS中13个区域的星形胶质细胞进行如下评估：(1)不同区域中星形胶质细胞-神经元密度和星形胶质细胞标志物表达。(2)星形胶质细胞特异性RNA测序、组织RNA测序和单细胞RNA测序评估了分子谱和信号通路。(3)记录星形胶质细胞的形态，并识别与形态复杂性相关的基因网络。

结果发现在整个大脑和脊髓中观察到星形胶质细胞的密度在不同区域之间变化。区域之间存在显著但适度的两倍差异[Fig.1C,D]。并且各区域间神经元和星形胶质细胞密度之间没有一一对应的比例关系[Fig.1H]。说明，每个区域的星形胶质细胞密度并不是简单地随神经元密度而变化，而是以适度的变化平铺在中枢神经系统中，这可能反映了其稳态功能。

Figure 1 小鼠中枢神经系统中星形胶质细胞密度和星形胶质细胞-神经元比率

CNS中星形胶质细胞共享或独特的基因和途径

接下来，通过测序鉴定了4314个富含星形胶质细胞的基因，其中825个在13个区域中常见，称为“共享”基因，基因富集分析发现top途径与神经递质稳态、胆固醇生物合成和葡萄糖代谢有关[Fig.2D]。

此外，研究人员确定了来自大脑、脑干和脊髓以及小脑的前10个标记基因，以及每一个脑区中的区域特异性星形胶质细胞标记基因[Fig.2H]。

Figure 2 CNS中星形胶质细胞共享和独特的分子特征和机制

星形胶质细胞多样性的评价

区域内是否存在星形胶质细胞亚群？亚群的不同组合是否有助于星形胶质细胞的区域性质？研究人员发现CNS区域中共享七个星形胶质细胞亚簇（AST1至AST7），代表皮层、海马和纹状体[Fig.3C,D]。

星形胶质细胞的一个关键特征是其形态的复杂性。通过记录来自13个中枢神经系统区域的星形胶质细胞的二维（2D）形态特征，发现13个CNS区域中每个星形胶质细胞的主要分支数量没有差异，但在形态复杂性上存在显著差异。且不同的星形胶质细胞亚簇有助于星形胶质细胞的形态特征[Fig.3G]。

Figure 3 星形胶质细胞多样性的起源

AD中的星形胶质细胞形态学相关基因

最后，在AD疾病模型中几个下调的基因与星形胶质细胞形态相关的基因有关[Fig.4B]，这意味着AD中星形胶质细胞的区域大小可能会减小。与野生型小鼠相比，APP/PS1小鼠的AST1亚群显著增加，AST6亚群显著降低[Fig.4D]。

此外，还发现与中枢神经系统疾病相关基因重叠的前10个星形胶质细胞区域大小相关基因[Fig.4J]，表明星形胶质细胞形态变化可能是多种中枢神经系统病症的一个普遍被低估的特征。

Figure 4 AD小鼠模型、人类AD和其他中枢神经系统疾病中的星形胶质细胞形态学相关基因

总 结

本研究提供了全面的分子数据，这将允许许多新类型的实验来探索中枢神经系统中星形胶质细胞的核心特征，特别是那些特定区域特有的特征，以及它们如何与特定中枢神经系统区域中神经回路的动力学和生物物理学相关联。

参考文献：

Endo, Fumito et al. “Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 378,6619 (2022): eadc9020. doi:10.1126/science.adc9020

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）