EGFR-TKI耐药后发生HER2、RET、BRAF V600E等罕见靶点突变，该如何应对？

EGFR-TKI耐药机制探索与应对策略解析。

肺癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一，2020年全球肺癌新发病例数为220万，死亡病例数为180万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌患者的85%，而EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，存在于约一半的亚洲患者中[2]。近年来，随着分子生物学的发展和靶向药物的研发，临床上已经有多款EGFR-TKI获批上市，为EGFR突变NSCLC患者带来了长期生存的希望。然而，EGFR突变NSCLC患者最终都难以避免地会对EGFR-TKI产生耐药。HER2突变、RET融合等多种罕见靶点突变在EGFR-TKI耐药中起着怎样的作用？该如何应对？本文将对此进行整理，以飨读者。

EGFR-TKI耐药后应再次活检，

评估耐药机制

EGFR-TKI的耐药机制已经基本明确，主要包括EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药。EGFR依赖性耐药主要发生在一/二代EGFR-TKI耐药的患者中，典型代表就是T790M突变，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为约50%[3]。非EGFR依赖性耐药主要包括旁路激活和组织学转化耐药。在旁路激活中，HER2变异、BRAF突变等罕见靶点突变都是重要的耐药机制[3]。

图1.EGFR-TKI耐药机制[3]

目前国内外指南一致推荐，EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗进展后进行再次获益，以明确耐药机制，从而为后续精准治疗提供指导。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南 （2021版） 》指出，对于一/二代EGFR-TKI耐药患者，优先推荐进行T790M检测[即时定量聚合酶链反应 （qRT-PCR） 或二代测序 （NGS） ]，也可同时与其他耐药机制进行检测或T790M检测阴性后用NGS进行其他耐药机制的检测；对于三代EGFR-TKI耐药患者，推荐进行NGS检测耐药机制[4]。

EGFR-TKI耐药后罕见靶点突变，

该如何应对？

如何破解EGFR-TKI耐药，一直是临床上关注的热点。对于一/二代EGFR-TKI耐药后T790M突变，已经有多项研究表明，三代EGFR-TKI可以克服耐药，延长患者的生存时间。针对罕见靶点突变所导致的EGFR-TKI耐药，临床上也进行了诸多探索。

1.HER2变异

HER2变异是EGFR-TKI的一种旁路激活耐药机制，包括HER2扩增和HER2突变。HER2扩增在一代EGFR-TKI （厄洛替尼、吉非替尼） 一线治疗耐药后更为常见，发生率约10%[3]。

在FLAURA研究中一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，HER2扩增/突变占3%，其中2%的患者发生HER2扩增，1%的患者发生HER2突变[5]；二线使用奥希替尼的AURA3研究中，对73例耐药患者的基因检测分析显示，HER2扩增占5%[6]。

关于EGFR-TKI耐药后HER2扩增/突变的晚期NSCLC治疗，诸多研究正在探索中，且抗HER2单抗、TKI类药物及抗体偶联药物 （ADC） 等已显示出较好的应用前景。值得一提的是，Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） 已于2022年8月获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准，用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的治疗药物。

T-DXd是一种ADC类药物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。在2022年欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 公布的II期DESTINY-Lung02研究中期分析结果显示，对于既往全身治疗后疾病进展的不可切除或转移性HER2突变的非鳞状NSCLC患者，T-DXd 5.4mg/kg治疗的客观缓解率 （ORR） 为57.7%，中位缓解持续时间 （DoR） 为8.7个月[7]。

2.RET融合

奥希替尼耐药患者中，RET融合的发生率约为1%[6]。目前获得国家药品监督管理局 （NMPA） 批准的RET-TKI包括普拉替尼和塞普替尼。

在2022年ESMO大会上公布的I/II期ARROW研究最新结果显示，普拉提尼治疗晚期RET融合阳性晚期NSCLC，在疗效人群中，初治患者中位无进展生存期 （PFS） 为13.2个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月；初治患者中位总生存期 （OS） 尚未达到，经治患者中位OS为44.3个月[8]。

塞普替尼在国内获批是基于全球LIBRETTO-001研究数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。在2022年欧洲肺癌大会 （ELCC） 上公布的LIBRETTO-001研究数据显示，RET融合阳性NSCLC患者接受塞普替尼治疗，接受过含铂化疗患者的ORR为61.1%，中位DoR为28.6个月，中位PFS为24.9个月；初治患者的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月，中位PFS为22个月[9]。此外，LIBRETTO-321研究中国人群数据显示，在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会 （IRC） 评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%[10]。

对于EGFR-TKI耐药后RET融合阳性的NSCLC患者，EGFR-TKI和RET-TKI联合治疗已展现出一定的抗肿瘤活性。一项研究对10例接受奥希替尼+塞尔帕替尼治疗的EGFR-TKI耐药后RET融合阳性NSCLC患者分析显示，ORR达到50%，均为部分缓解 （PR） ，中位DoR达11个月[11]。

3.BRAF V600E突变

FLAURA及AURA3研究的耐药机制分析显示，奥希替尼一线治疗耐药患者中，BRAF V600E突变的发生率约为3%；奥希替尼二线治疗耐药患者中，BRAF V600E突变的发生率约为4%[5,6]。目前NMPA已经批准达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC的注册临床研究结果显示，独立评审委员会 （IRC） 和研究者评估的ORR均为75%[12]。虽然有临床前研究及病例报告显示，BRAF抑制剂联合奥希替尼可以破解BRAF突变导致的耐药，但仍需更多探索进一步证实。

总之，HER2变异、RET融合、BRAF V600E突变等是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制，目前临床上已经有多种治疗模式显示出了良好的抗肿瘤活性，有望破解耐药。未来期待更多新策略、新方案的研发，为破解EGFR-TKI耐药再添助力！

参考文献：

[1]Sung H,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.

[2]Chen J,et al.Genomic landscape of lung adenocarcinoma in East Asians.Nat Genet.2020;52(2):177-186.

[3]Johnson M,et al.Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors:Focus on novel therapies.Lung Cancer.2022;170:41-51.

[4]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.

[5]Ramalingam S.S,et al.Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:Preliminary data from the phase III FLAURA study.Ann.Oncol.2018,29,viii740.

[6]Papadimitrakopoulou V.A,et al.Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study.Ann.Oncol.2018,29,viii741.

[7]K.Goto,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial.2022 ESMO.LBA55..

[8]Besse B,et al.Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts)with advanced RET fusion+non-small cell lung cancer(NSCLC).2022 ESMO.1170P.

[9]Drilon A,et al.Durability of efficacy and safety with selpercatinib in patients(pts)with RET fusion+non-small cell lung cancer(NSCLC).2022 ELCC.27P.

[10]Lu S,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer:a phase II clinical trial(LIBRETTO-321).Ther Adv Med Oncol.2022;14:17588359221105020.

[11]Rotow J,Patel J,Hanley M,et al.FP14.07 combination osimertinib plus selpercatinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC)with acquired RET fusions[J].Journal of Thoracic Oncology,2021,16(3):S230.

[12]Y.Fan,et al.Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients with BRAF V600E-Mutation Positive Metastatic NSCLC.2022 WCLC.EP08.02-052.

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来源：医学界

责编：田栋梁

校对：臧恒佳

编辑：万顺顺

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