靶向 vs. 免疫：谁代表现代肿瘤治疗领域的“头把交椅”

靶向治疗和免疫治疗代表了最近20年，实体瘤，尤其是肺癌诊疗领域的最大突破和进展，并定义了两类完全不同的治疗，两者共同推进了肺癌治疗领域的巨大飞跃和进展，并大大改善了肺癌患者的整体预后。如果非要二选一，两者之间选择一种治疗手段，那谁最能代表现代肿瘤学的突破和进展呢？

如果笔者选择，我会毫不犹豫(可能也会稍微有点犹豫)，投给靶向治疗，因为靶向治疗才代表了现代肿瘤学“精准”的理念和大趋势，同时靶向治疗建立了更加完善的治疗体系、循证依据及相应的分子标志物。

首先，从精准程度看，靶向治疗更加精准，这一点主要体现在标志物的研发上。靶向治疗应用的前提是首先进行相应驱动基因突变的检测，携带相关突变的患者，才能接受相应的治疗，驱动突变对人群的区分度很高。以EGFR这条中国人最常见的通路为例，携带该突变的患者，接受靶向治疗的ORR可以达到80%左右，甚至更高，而无该突变的患者，接受相应靶向药物治疗的ORR在5%以内，相应的分子标志物具有非常高效的人群区分能力；虽然免疫治疗也建立了众多的分子标志物，但是，一方面这些标志物仅仅停留在研究阶段，很多标志物并未成为业界共识，更没有成为临床工作中的诊疗常规，，另一方面，即使已经在临床应用的标志物，其区分度也并不高。以PD-L1为例，该标志物是目前临床应用最为广泛的标志物，但该标志物的检测抗体目前就不统一，包括罗氏、默沙东、阿斯利康，均有自己的药物所对应的检测抗体，目前临床上应用最多的是22C3抗体，以此为例，即使PD-L1高表达，患者的ORR也仅有40-50%，而相当一部分PD-L1表达阴性的患者也可以产生客观响应，即PD-L1的区分度并不是那么高效。此外，驱动基因突变较PD-L1表达受肿瘤异质性的影响更小。举个例子：在EGFR这条通路，如果同时送检原发病灶和转移病灶，绝大多数患者驱动基因突变的检测结果都是一致的，不一致的概率非常小，但是，在PD-L1检测时，不一致的可能较高，有时原发病灶为PD-L1高表达，但是在转移灶可能为中表达或阴性表达；更重要的是，在靶向治疗领域，无论是单药还是联合，驱动基因突变都可以很好的筛选患者，即驱动突变的预测效果，与靶向药物单药或者联合用药无关，即使联合用药，突变阴性的患者也无法在靶向治疗中获益；但是，在免疫治疗领域，PD-L1的预测效果与免疫单药或者联合用药有关，PD-L1＜%的患者，无法从免疫单药治疗中获益，但是一旦与化疗联合，则PD-L1不表达人群联合免疫也优于单纯化疗。

其次，从理论体系看，靶向治疗更加完善。理论体系从靶点发现、药物研发、耐药机制等不同角度讨论。目前，已经有近 10 条通路已经在国内外获批对应的靶向治疗药物，包括了 EGFR(40-45%) 、 ALK 融合 (3-7%) 、 ROS1 融合 (1-2%) 、 RET 融合 (1-2%) 、 MET 第 14 外显子跳跃突变 (1%) 、 KRAS G12C (5%) 、 BRAF V600E(1-2%) ， NTRK 融合 (0.5%) ，涵盖了 60% 左右的 NSCLC 患者人群，人群更加广泛，且部分通路有第一 / 第二 / 第三代等多种不同的靶向治疗药物可供选择，尤其在 ALK 这条通路，不仅药物选择余地多，且药物疗效突出，使得患者得以长期生存；此外，在 EGFR 及 ALK 这两条常见的通路，对于药物的耐药机制已经有了比较深入的认识，针对相应的分子耐药机制，有相对应的靶向药物进行封闭和阻断 ( 如 EGFR-TKI 的继发性 T790M 突变、 MET 继发性扩增、小细胞肺癌转化 ) 。反观免疫这条通路，无论是靶点发现、药物研发还是耐药机制的研究，均存在一定的短板。目前，仅有针对 PD-1/PD-L1 这一个靶点的药物很好的成药并在临床广泛应用，虽然当前免疫领域潜在靶点众多，包括 CTLA-4 、 TIM-3 、 VISTA 、 TIGIT 等，但是这些靶点的并未单独成药，即使有些以联合用药的方式在临床获批，应用也并不广泛，更多的靶点目前则是处于临床验证阶段，与临床应用还存在十分遥远的距离，且从现在已经公布的数据看，部分靶点的前景非常不乐观，未必能顺利获批在临床应用；从耐药机制看，当前针对免疫治疗的耐药机制的探索，都是处于实验室阶段，还没有哪个机制是已经写入指南或被临床广泛接受。

潜在的免疫靶点

第三，从循证医学证据体系上，靶向治疗更加完善。还是以EGFR这条通路为例，无论是靶向单药，还是靶向联合化疗(联合单药化疗或双药化疗)、靶向联合抗血管生成治疗(单靶点或多靶点)都积累了非常多的证据，无论是一代还三代药物，一线还是后线，均有相关的循证医学证据；反观免疫治疗，证据体系则并不完善，由于国内的免疫检查点抑制剂的研发采用的是“快速跟进”策略，联合化疗风险低，且可以快速拿到全人群适应症，使得国内药物在开始研发的时候，就采用了与双药化疗联合，走一线治疗的路径。在PD-L1≥50%的人群中，除了默沙东和赛诺菲的药物有公布相关数据外，其余药物笔者并未查到相关循证医学证据；与单药化疗、血管靶向治疗的一线联合，目前也缺乏高质量循证医学证据的研究及支持；二线单药治疗，几款产品也缺乏数据，因此，从整个循证医学的理论体现看，靶向治疗更加完善。

一代EGFR-TKI的关键循证医学证据

第四，从重症人群看，靶向治疗更具优势。靶向治疗的神奇可以用“起死回生”来形容，即使对于PS3-4分，已经卧床不起的患者，哪怕通过胃管给予靶向药物治疗，患者仍有存活的可能；但是对于免疫治疗而言，这些患者已经处于免疫崩溃及耗竭状态，给予相应的治疗往往无力回天。

当然，可能有同行会觉得，免疫治疗具有响应持久，长拖尾的特点，但是，长拖尾的特点是免疫所特有的吗？并不是，如果我们回过头来看一下靶向治疗，同样有长拖尾的特点，同样有部分患者可以从靶向治疗中取得长久获益。免疫治疗可能具有的一个优势是：仅接受有限个周期治疗。通常情况下，晚期患者需要接受 24 个月的免疫治疗，如果没有进展，就可以终止治疗，而无需“生命不息，治疗不止”这一点与靶向治疗存在不同。但是， 24 个月的治疗周期并不是基于循证医学证据得到的，换句话说，延长治疗时间是否有额外获益，还是个未知数，此外，靶向治疗仅仅需要口服药物即可，非常方便，这种“有限周期治疗”还能有多少优势可言呢？

整体而言，如果非要二选一，评选现代肿瘤学的治疗进展，笔者认为靶向治疗力压免疫，可成为“头把交椅”。只是，现在的靶点通路已经越来越细，已经很难发现像EGFR和ALK融合这样的大靶点。

本文首发：肿瘤论坛 原创作者上海胸科张波

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