JACS：北大药学院贾彦兴团队在天然产物全合成领域取得重要突破

导读

近日，北京大学药学院贾彦兴团队在国际著名期刊Journal of the American Chemical Society 在线发表了天然产物全合成领域的最新研究成果“Total Synthesis of (−)-Principinol C”，实现了(-)-Principinol C的首次全合成，该分子具有有趣且复杂的5/7/6/5四环骨架和8个连续的手性中心。其关键策略是使用分子内Pauson-Khand反应组装Principinol C的5/7/6/5四环骨架。

正文

天然产物一直是药物发现的重要来源，但由于很多天然产物天然含量低、分离提取困难等因素限制了其后续的活性研究，因此，如何实现活性天然产物的大量合成一直是亟待解决的重要科学问题。近年来，随着科学家对天然产物全合成领域越来越重视，很多天然产物的全合成得以实现。分子内Pauson-Khand反应已广泛应用于天然产物的环戊烯酮结构的构建，一般的5/5和6/5双环骨架都可以有效地由相应的烯炔化合物高效合成，但由相应的烯炔化合物合成7/5双环骨架目前还未应用于天然产物全合成中。

图1. 目标分子及其合成策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

木藜芦类天然产物具有较好的生物活性，如钠离子通道调控导致的心脏毒性、神经毒性、镇痛、镇静和蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制作用，一直是合成化学家的关注重点。其中天然产物(−)-Principinol C是复旦大学侯爱君课题组于2014年从中国藏南杜鹃地上植株部分分离得到的一种二萜化合物，由于分离产量不足，其生物活性尚未经广泛研究（图1）。该天然产物具有独特而新颖的5/7/6/5四环骨架，还包括一个[3.2.1]桥环骨架和8个连续的手性中心，四个手性羟基和一个羰基，极具合成挑战性。

贾彦兴课题组经过巧妙设计，从本课题组已有的桥环化合物片段出发，经过Cascade Reduction/aldol/retro-aldol反应，完成了C-14位正确构型羟基的构建。之后选择性导向环氧化得到化合物4，作者通过空间位阻的调控大胆选择环氧基团的保留，通过条件筛选将环氧官能团保留总计10步线性步骤。之后经过几步高立体选择性的反应将侧链延长，以首次烯炔分子内Pauson-Khand反应构建7/5双环骨架为关键反应，完成了天然产物(−)-Principinol C中5/7/6/5核心骨架的构建。经过后期氧化态调整和保护基的脱除最终实现了该天然产物的首次不对称全合成。

具体合成路线如下（图2）：从已知的双环[3.2.1]-辛烷7开始，在THF中加入3.0 equiv DIBAL-H 反应1小时，以58%的收率得到二醇11，以33%的收率提供醛6。延长反应时间导致6的收率降低，虽然6的直接收率适中，但二醇11的伯醇可以被(TEMPO)/PIDA氧化得到醛，其在用MeONa/MeOH处理后经历逆Aldol/Aldol反应，在一锅中以64%的收率得到醛6。

图2. (−)-Principinol C的合成路线（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

以醛6为载体，进行5/7/6/5四环骨架4的合成（图2）。用VO(acac)2/TBHP对6进行羟基定向环氧化，得到预期的环氧化物13为单一产物，产率73%，其结构通过X-射线晶体学分析得到证实。重要的是，一次重结晶后可以很容易地获得光学纯的13 (99.5% ee)，从而为(-)-3的对映选择性合成提供了基础。一般来说，为了实现后期的加成和还原反应，必须将环氧化物还原成C16-β-OH并加以保护。然而，分子模型的分析表明，对于空间拥挤的双环[3.2.1]辛烷环系统，环氧化物可能不容易受到亲核试剂的影响。因此，作者大胆地选择保留环氧基团。

醇13的MOM保护和随后通过Van Leeson反应引入氰基得到氰化物15。烯烃15经臭氧化，然后在一锅中用MeONa/MeOH差向异构化相应酮的C9构型，得到热力学更稳定的酮16，产率为91% (dr > 14:1)。至此，完成了天然产物中独特的C9-α-H的构建。

酮16与乙炔基溴化镁在THF中的反应产生不希望的C10-OH。因此，作者筛选了多种乙炔基亲核试剂（乙炔锂、乙炔基溴化镁和乙炔基氯化镁）和溶剂。发现酮16与乙炔基氯化镁在CH2Cl2中的反应以90%的收率提供了作为两种非对映异构体(6:1)不可分离的混合物的醇17。立体选择性可以通过酮16的主要构象来解释，如图所示，其中乙炔基氯化镁会从空间位阻较小的酮的背面进攻。将所得叔醇保护为TES醚，以89％的产率得到化合物18。

在环氧化物存在下用DIBAL-H将氰化物18还原为相应的醛是一项艰巨的挑战。当使用Et2O作溶剂时，可以以高收率获得所需的醛。由于所得醛非常不稳定，因此立即使其与乙烯基溴化镁/CeCl3反应，以59%的收率(dr = 10:1)得到所需的烯丙醇19。将醇19置于DMF中的TMSCl/咪唑中，生成了所需的烯炔5，这是一种不可分离的混合物，两种非对映异构体(10:1)的产率为72%。在该步骤中，烯炔5的两个C10非对映异构体可以很容易地通过快速色谱柱分离。

在40 °C下用Co2(CO)8处理5得到定量的炔烃二钴络合物，在该温度下无法转化为所需的四环4。随着温度升高到60 °C，炔烃二钴配合物很容易以45%的收率转化为四环4。关键的Pauson-Khand反应提供了产率为45%的四环4和产率为9%的C6非对映异构体20，以及产率为19%的双环[5.2.1]-酮21。这一结果清楚地表明，构象受限的烯炔5更容易形成所需的7/5-双环系统，C6构型在实现高产率方面也发挥了关键作用。

用NaH和MeI将4甲基化以91%的收率得到所需的22，从而构建了完整的5/7/6/5 Principinol C四环骨架。用Pd(OH)2/C和H2还原22，同时脱除TMS，得到酮23，产率为 99%。酮23的DIBAL-H还原，然后是环氧化物在THF中的LiAlH4还原，以95%的产率得到三醇24。两种还原的高立体选择性可以通过OTES的空间位阻来解释，这使得还原剂只能从OTES的另一侧进攻。用TBS选择性保护三醇24的C3-OH，然后用DMP氧化提供酮25。最后，用TBAF整体去除25中的保护基，在H2SO4，1,4-二氧六环中提供(-)-Principinol C (3)。合成3的所有分析数据（1H NMR、13C NMR、HRMS和[α]D）与天然产物的报告数据相匹配。

总结

贾彦兴课题组首次实现了(-)-Principinol C的全合成，该合成路线的总产率为1.8%，相比之前同类天然产物的全合成产率大大提高，且合成步骤较短，从已知桥环化合物出发仅为16步，同时本课题组最终得到20 mg级别的手性天然产物，为其生物活性的进一步研究奠定基础。同时也为同类天然产物的骨架构建提供了高效的构环方式，为该类天然产物的多样性合成打下了坚实的基础。

马天昊博士和程浩博士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金和北京大学-百度基金的资助。

作者简介

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于复杂天然产物的全合成及药物化学方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文70多篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

文献详情：

Tianhao Ma, Hao Cheng, Mallesham Pitchakuntla, Weihao Ma, Yanxing Jia*. Total Synthesis of (−)-Principinol C. J. Am. Chem. Soc . 2022 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c08694