多发性硬化探索之路漫漫，疾病修饰疗法仍将上下求索 | ECTRIMS 2022

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精彩内容，一文总结。

2022年10月26-28日，第38届欧洲多发性硬化研究和治疗委员会大会（ECTRIMS 2022）在荷兰阿姆斯特丹以线上、线下相结合的形式盛大召开。在本次会议中，神经免疫领域尤其是多发性硬化 (MS) 治疗方面，有诸多亮点。现小编整理如下，让我们一睹为快！

特立氟胺长期安全性良好，不影响新冠疫苗活性

近20 年来，疾病修正疗法（DMT）逐渐成为MS治疗的长期综合管理策略，旨在减少MS 复发频率、减轻恶化的程度、延缓疾病自然进程并缓解患者临床症状、改善患者预后。其中，特立氟胺是首个在中国获批上市的口服DMT 类免疫调节剂，是获国内外指南一致推荐的一线治疗药物[1]。

在本届ECTRIMS会议中，公布了多项特立氟胺相关研究，进一步为临床实践中特立氟胺的使用提供了参考。

▌长治久“安”，特立氟胺治疗MS安全性良好

对丹麦、比利时MS登记处等数据库的81,620例患者的个人数据进行分析，其中22,324例（27%）的患者接受特立氟胺治疗，中位治疗时间为3.5年。

结果显示，特立氟胺的使用与全因死亡、严重感染、肺炎、带状疱疹再激活、胰腺炎、周围神经病变、心血管疾病和癌症疾病的风险无关。此外，在接受特立氟胺治疗的患者中未发现进展性多灶性白质脑病病例[2]。

▌疫情蔓延，特立氟胺不影响COVID-19 mRNA疫苗活性，让患者安心

目前新冠肺炎疫情仍在全球范围内蔓延，美国国家MS协会和其他专家组织均建议所有MS患者都应该接种新冠疫苗。DMT药物是否影响疫苗的免疫活性是很多MS患者关心的话题。

一项前瞻性研究，评估了特立氟胺对新冠肺炎mRNA疫苗体液和细胞免疫反应的影响。结果显示，在第二次疫苗接种后的第1个月和第3个月，峰值IgG滴度在未治疗和接受特立氟胺治疗的MS患者之间相似。在未治疗的MS患者中，接种疫苗后1个月、3个月分别在41.9%和32.3%的患者中检测到特异性SARS-COV-2记忆B细胞，特立氟胺治疗组中这一数据分别为40.0%和43.3%。特异性SARS-COV-2记忆T细胞在未治疗和特立氟胺治疗的MS患者中1个月时分别为48.4%和46.7%，3个月时分别为41.9%和56.7%[3]。

这一研究表明，特立氟胺治疗的MS患者接种COVID-19 mRNA疫苗产生了有效的体液和细胞免疫反应。

▌特立氟胺潜在抗病毒作用，为患者提供更多获益

特立氟胺是一种可逆性的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂和免疫调节剂，能可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶（一种嘧啶从头合成的关键线粒体酶）的活性，阻止新生嘧啶合成，进而抑制活化T、B 细胞的增殖[1]。而病毒的复制同样需要嘧啶和核苷酸，因此特立氟胺可能通过减少病毒复制所需的重要核苷酸资源而存在着潜在的抗病毒活性。

在本次ECTRIMS会议上发布的一项纵向队列研究，评估了接受特立氟胺的患者中EB病毒（EBV）和人疱疹病毒6（HHV-6）抗体滴度的水平及其临床意义。结果显示，特立氟胺治疗6个月后，分别有60%、74%、73.3%的MS患者HHV-6 IgG、HHV-6 IgM、EBNA-1 IgG抗体滴度下降。在接受特立氟胺治疗24个月的80例MS患者中，治疗6个月后EBNA-1 IgG滴度升高的MS患者中有61.9%的患者出现扩展残疾状态量表（EDSS）评分升高和/或复发，而未见EBNA-1 IgG滴度升高的MS患者中有37.3%的患者出现EDSS升高和/或复发[4]。

穿透血脑屏障，BTK抑制剂未来可期

作为中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（如MS）的关键致病介质，B细胞近年来受到研究者及临床医生的广泛关注。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶，参与B细胞增殖、分化和凋亡的调节，已成为治疗MS等疾病的重要靶点[5]。

Tolebrutinib是一种有效的选择性、具有口服活性和可透过血脑屏障的BTK抑制剂。在此次ECTRIMS会议中，公布了多项研究数据，为Tolebrutinib治疗MS提供了强有力的循证医学证据。

▌延缓残疾进展及调节活化小胶质细胞相关基因表达

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）病理学特征与MS高度相似，是用作研究MS发病机制的理想实验模型。在此次会议上发布的一项动物研究，在EAE模型中评估了Tolebrutinib类BTK抑制剂调节疾病进展及与疾病相关小胶质细胞相关基因表达的潜力[6]。

结果显示，BTK抑制剂可显著降低EAE小鼠的疾病评分，自第2天开始即与对照组有显著性差异并维持至研究结束（第10天）。且BTK抑制剂治疗后小鼠模型血清中的神经丝蛋白重链（NfH）亦观察到显著降低。此外，研究发现BTK抑制剂可调节与MS病理相关的通路，及与疾病相关小胶质细胞和/或与BTK信号相关基因的mRNA的表达。

图1：BTK抑制剂可显著降低EAE小鼠疾病评分及血清NfH水平

▌无惧考验，治疗长达2年疗效和安全性依然良好

2021年发布在顶级期刊《柳叶刀-神经病学》的2b期研究结果显示，Tolebrutinib治疗12周可使MS患者新发钆增强病灶的数量呈剂量依赖性减少，且安全性良好[7]。在此次ECTRIMS会议上，公布了多项针对上述2b期研究的扩展分析数据，研究分为2个阶段，A阶段患者分别接受5mg、15mg、30mg、60mg Tolebrutinib治疗，B阶段所有患者的治疗剂量均调整为60mg，结果显示：

(1) 第96周时，60/60mg组新发钆增强及T2病灶的数量、T2病灶体积变化仍保持在较低水平。同时，观察到其他低剂量组第48周至96周时的新发钆增强病灶数量减少[8]。

图2：新发钆增强病灶在研究期间的变化

(2) 与基线相比，第96周时60mg剂量组的年复发率（ARR）仍保持在较低水平（0.17 vs. 1.23），且有80.6%的患者始终保持无复发。此外，患者的平均EDSS评分在96周研究期间也保持稳定[9]。

图3：第96周时患者的年复发率和复发频率（上）以及研究期间患者的平均EDSS评分（下）

安全性方面，扩展研究A阶段未观察到剂量相关的治疗相关不良事件及严重不良事件，同时在B阶段所有患者的剂量调整为60mg后也未观察到新的安全性事件[9]。

(3) 值得一提的是，研究者还在疾病高度活跃（HAD）的患者中观察了Tolebrutinib治疗96周的疗效和安全性，与上述研究结果一致，患者的新发钆增强病灶等数量、EDSS评分在96周研究期间始终保持较低水平；第96周时，60/60 mg治疗组患者的ARR由1.36下降到0.10，高达92.9%的患者保持无复发[10]。

图4：96周时，HAD 患者的ARR（图4A）和复发频率（图4B）

▌与疾病反跳无关，Tolebrutinib为患者提供更好的守护

疾病反跳性活动指患者的神经症状和脑损伤复发，已在停用部分疾病修正治疗药物的患者中有相关的报道。在本次会议中，一项为期16周的双盲、2b期研究，采用交叉研究设计（队列1患者先接受不同剂量Tolebrutinib治疗12周，随后接受安慰剂洗脱4周；队列2患者的药物和安慰剂使用顺序与队列1相反），评估Tolebrutinib是否可诱发疾病反跳性活动[11]。

结果显示，在队列1中，Tolebrutinib治疗12周后未出现新发钆增强T1病灶的患者比例（83.3%）与停药4周后的比例（85.2%）相似。此外，患者接受12周Tolebrutinib治疗和安慰剂洗脱4周后的平均钆增强病灶数量分别为0.37、0.44。

图5：新发钆增强T1病灶（左）、新发/增大的T2病灶（右）数量变化

这一初步结果表明停用Tolebrutinib不会诱发疾病反跳性活动，未来可进行长期观察研究进一步验证。

专家点评

MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的罕见病，也是目前全球最常见的青壮年致残性神经系统疾病之一。值得庆幸的是，虽为罕见病，近年来已有多款DMT药物获批上市，并进入国家医保，大幅减轻患者疾病负担。

其中，特立氟胺是经典的口服DMT药物，在临床实践中积累了丰富的使用经验。此次ECTRIMS会议中发布的研究显示，特立氟胺长期治疗安全性良好，其阻止新生嘧啶合成的能力可减少病毒复制所需的核苷酸，从而存在潜在的抗病毒活性，可为MS患者提供抗病毒的附加获益。此外，目前新冠肺炎疫情仍在全球范围内蔓延，接种疫苗是预防感染的重要途径。研究表明，特立氟胺不影响新冠疫苗的体液和免疫活性，MS患者可安心接种。

近年来随着对MS病理机制的深入研究，越来越多的新型治疗药物开始涌现。BTK抑制剂Tolebrutinib可穿透血脑屏障，兼顾外周和中枢神经系统的炎症抑制，是极具前景的MS治疗药物。发布在此次ECTRIMS会议中的多项研究结果表明，Tolebrutinib无论在一般或疾病高度活跃的MS患者中，治疗2年疗效和安全性均良好，且不会诱发疾病反弹性活动。期待Tolebrutinib未来能够早日获批上市，为全球的MS患者和临床医生提供治疗的“新武器”。

专家简介

刘峥

首都医科大学宣武医院神经内科主任医师，教授，博士研究生导师。

学会学术任职：中国神经科学学会神经免疫分会委员，北京神经内科学会神经感染与免疫专业委员会常务委员，北京医学会神经免疫学组委员。

临床和研究方向：长期从事多发性硬化、视神经脊髓炎谱病、MOG抗体相关疾病、自身免疫性脑炎和小脑炎等神经免疫疾病的临床工作。2003年获得日本世川医学奖学金；2013年获得ECTRIMS资助，作为clinical training fellow，在英国伦敦National hospital of Neurology and Neurosurgery和UCL Queen Square MS Center接受临床和科研培训，擅于把国际诊疗规范和先进的诊疗理念贯穿到日常临床工作中。已发表多篇SCI论文和核心期刊论文。“十三五”国家重点研发计划神经系统疾病队列研究宣武医院脱髓鞘疾病队列负责人，主持国自然面上和青年以及多项市局级科研项目，北京市科技新星，北京市215高层次卫生技术人才学术骨干。

参考文献：

[1]檀国军, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2018; 44(8): 504-508.

[2]Magyari M, et al. Long-term safety of teriflunomide in multiple sclerosis patients: results of prospective comparative studies in three European countries. ECTRIMS 2022. P738.

[3]Achiron A, et al. Effective humoral and cellular immunity in mRNA COVID-19 multiple sclerosis vaccinees treated with teriflunomide. ECTRIMS 2022. P742.

[4]Domínguez-Mozo M.I, et al. Serum antiviral antibody titers in multiple sclerosis patients after six months under teriflunomide treatment and their clinical implications: a longitudinal study. ECTRIMS 2022. EP0943.

[5]王姝, 等.中国现代应用药学. 2020; 37(24): 3063-3072.

[6]Gruber RC, et al. Evaluating the Effect of a Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor in a Murine Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Model of Multiple Sclerosis. ECTRIMS 2022. P174.

[7]Reich DS, et al. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.

[8]Reich DS, et al. MRI Outcomes from the Long-Term Extension Study of Tolebrutinib in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: 2-Year Results. ECTRIMS 2022. P297.

[9]Oh J, et al. Safety and Clinical Efficacy Outcomes from the Long-Term Extension Study of Tolebrutinib in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: 2-Year Results. ECTRIMS 2022. P308.

[10]Fox RJ, et al. MRI, Efficacy, and Safety of Tolebrutinib in Patients with Highly Active Disease (HAD): 2-Year Data from the Phase 2b Long-term Safety (LTS) Study. ECTRIMS 2022. P292.

[11]Traboulsee A, et al. Lack of Rebound Disease Activity in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Following Placebo Run-Out in the Tolebrutinib Phase 2b Trial. ECTRIMS 2022. P296.

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