北京
尽管临床中有很多降压药物可供选择，但是仍有大约5%-10%的高血压患者在接受最佳药物治疗后血压未能达到目标。使用包括利尿剂在内的至少3种降压药物，但患者血压仍然不能得到有效控制的情况，我们称之为难治性高血压。对于难治性高血压，迫切需要新的疗法来改善血压控制。通过抑制醛固酮合成酶来减少醛固酮的合成，几十年来一直是治疗高血压的重要靶点。
在2022 AHA年会上公布的BrigHTN 2期研究结果显示，醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat显著降低了难治性高血压患者的血压水平。接受Baxdrostat 2mg治疗的患者收缩压水平降低超过20mm Hg；当调整安慰剂组观察到的收缩压降低后，Baxdrostat 2mg组收缩压平均降低11.0 mmHg。该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。
2期研究获得成功，Baxdrostat显著降低血压水平
BrigHTN研究是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、剂量范围试验，纳入248名难治性高血压（≥130/80 mmHg）患者，将患者随机分配到Baxdrostat 0.5mg、1mg、2mg或安慰剂组，治疗12周。所有患者均使用利尿剂，91%-96%的参与者接受ACEI或ARB治疗，64%-70%接受钙通道阻滞剂治疗，52%-68%接受β受体阻滞剂治疗。主要终点是，与安慰剂组相比，每个Baxdrostat给药组从基线到第12周的收缩压变化。
图1 研究设计
参与者的基线平均坐位血压约为148/88 mmHg，平均年龄62岁，女性占39%，41%的患者合并糖尿病。与安慰剂相比，Baxdrostat 1mg和2mg治疗的患者收缩压均显著降低；与安慰剂相比，Baxdrostat 2mg组收缩压变化差异最大，为11 mmHg（95% CI，16.4−5.5; P<0.001）。
表1 各组血压较基线变化情况
图1 主要和次要终点
研究者还检测了患者的血浆Baxdrostat水平、血清和尿液醛固酮水平以及血清皮质醇活性。研究结束时，Baxdrostat 0.5mg组醛固酮水平降低3.0 ng/dL，Baxdrostat 2mg组降低4.9 ng/dL。Baxdrostat三个剂量组的24小时尿醛固酮水平均有下降，但血清皮质醇水平不变。也就是说，Baxdrostat在不降低皮质醇的情况下降低了醛固酮水平并增加了血浆肾素活性，支持其生物学效应和选择性。
Baxdrostat的安全性和耐受性良好，未发现严重不良事件，未发生死亡，未出现肾上腺皮质功能不全。遗传模型表明，抑制醛固酮合成酶不会导致血钾水平升高。对于Baxdrostat，仍需要更大规模的研究来评估其安全性。
表2 安全性结果
一种小分子的高选择性醛固酮合酶抑制剂
Baxdrostat是一种小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体，每日口服一次。研发醛固酮合成酶抑制剂这类药物的挑战在于，产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的。因此，研发出一种既能抑制醛固酮产生又对皮质醇没有影响的药物是很困难的。临床前和I期研究表明，与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。醛固酮合成酶仅在肾上腺的小部分细胞中产生，身体的其他部位不产生这种酶，因此预期不会产生脱靶效应。
英国伦敦玛丽女王大学的Morris J. Brown博士表示，Baxdrostat降低血压的幅度令人印象深刻。Brown博士引用了一项纳入42项试验、11000名患者的荟萃分析，涉及的药物包括利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，这些药物对收缩压的降幅均未达到两位数（与安慰剂对照）。该研究结果表明，Baxdrostat有潜力治疗醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。
除了BrigHTN研究，研究者还在249名服用一种或多种降压药物但高血压未控制的患者中评估了Baxdrostat的作用，目前该研究已经完成随机分组，预计很快就会有Top-line结果。
文献索引：
1. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al., on behalf of the BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat in Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med, 2022;Nov 7;Epub ahead of print.
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