非酒精性脂肪性肝病的多组学分析研究

撰文丨萧平

非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是日益严重的全球健康问题，据估计，全球总人口近25%的人群受其影响【1-2】。非酒精性脂肪肝 (NAFL) 是NAFLD的第一阶段，是指在没有确定因素——如过量饮酒——的情况下，有超过5%的肝细胞发生脂肪变性的病理状态。NAFL可进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，进而发展为肝硬化和肝细胞癌 (HCC)【3-4】。肥胖、代谢综合征、糖尿病和高血压是公认的NAFL和NASH的危险因素【5】。

NAFLD难于诊断、分型和监测，也缺乏可用的治疗方法。目前，磁共振成像 (MRI) 获取的质子密度脂肪分数 (PDFF) 能够提供精确的肝脏脂肪定量，但肝活检对NASH的诊断和分期仍旧必不可少。然而，活检取样必然面临样本变异性大以及潜在并发症等在内的多种风险【6】。NAFLD潜在药物靶点和生物标志物的鉴定、验证以及应用迫在眉睫。

近日，deCODE Genetics (安进子公司) 的科学家在Nature Genetics发表了题为Multiomics study of nonalcoholic fatty liver Disease的全基因组关联性研究 (GWAS)。该研究结合多层次组学信息，分析和鉴定了NAFLD相关的风险突变位点，发现了潜在的治疗靶点，并进一步探讨了血浆蛋白质组参与NAFLD分型诊断的可能性。

这一工作所用到的PDFF来自UK Biobank中36,116例欧洲血统英国人的腹部MRI影像，这些MRI通过两种方式进行采集，其中8,448例采用梯度多次回声序列成像 (GRE)，其余17,668例采用最小二乘法估计和不对称回波迭代分解水和脂肪成像 (IDEAL)。在诊断为NAFL的患者群体中，两种方式分别有66.3% (179/270, IDEAL) 和78.4% (76/97, GRE) 的个体PDFF超过5%。

除了对上述PDFF (n = 36,116) 进行GWAS外，研究人员还对来自冰岛、英国、美国和芬兰的9,491例NAFL患者 (ICD-10) 进行了Meta-GWAS 分析。通过联合分析，研究人员鉴定了分布在17个基因区域上的18个独立相关位点 (如表1所示)，其中4个是NAFL新的GWAS位点 (位于/临近PNPLA2, TOR1B, APOH以及GUSB) 。

表1NAFL和肝硬化的GWASs位点。

在这些位点中，关联性最强的位点是PNPLA3的错义突变p.Ile148Met (P = 3.0 × 10-217, effect = 0.28 s.d. for PDFF; P = 9.7 × 10-116, odds ratio (OR) = 1.47 for NAFL)，这一位点在之前的研究中已经被报道[7-8]。另外，有两个位点 (p.Ile43Val in GPAM; p.Glu167Lys in TM6SF2) 呈现出明显的性别差异 (在男性中关联性更强)。此外，研究人员还对4,809例肝硬化患者、861例HCC患者进行了Meta-GWAS分析，鉴定了4个关联位点 (如表1所示)。

进一步地，为了研究GWAS相关基因编码蛋白功能的改变同疾病的关联，研究人员利用来自冰岛和英国 (UKB) 的人群数据，挖掘了位于候选因果基因区域被预测为功能缺失 (pLOF) 的罕见突变。通过对47个pLOF突变位点与同一性状的关联性比较，研究人员在冰岛人群中发现了2个罕见突变：MTARC1中的p.Arg305Ter (MAF = 0.34%) 和GPAM中的p.Thr189GlyfsTer5 (MAF = 0.11%)，这两个基因都编码线粒体酶。p.Arg305Ter和p.Thr189GlyfsTer5被预测能够分别带来MTARC1和GPAM功能的降低，与此同时，它们与NAFL风险降低相关，暗示抑制MTARC1或GPAM可以治疗NAFL或NASH。

此外，通过观察与52个其他表型和性状的关联，研究者们探索了所鉴定突变位点的多效性。BMI是NAFLD最常见的危险因素之一，纵向PDFF测量表明，PNPLA3中p.Ile148Met (公认的NAFLD风险突变位点) 携带者比非携带者更容易受到BMI变化的影响。

图1 区分NAFL和肝硬化的模型及其比较，整合血浆蛋白组信息训练的模型表现更佳。

紧接着，研究人员利用SomaScan和Olink采集到的血浆蛋白组信息 (n = 35,559 and 47,151, respectively)，整合数千种蛋白质用以确定疾病、疾病进展过程或靶点的潜在生物标志物，并使用蛋白质组学数据构建可以区分NAFL和肝硬化的模型 (如图1所示)。

总结来说，本研究进行了NAFL、肝硬化和HCC的大型全基因组关联研究，并将研究结果与转录组以及血浆蛋白质组学数据相结合。到目前为止，这项研究是针对NAFLD遗传基础进行的最大规模的研究之一，其结果有望助力开发更为有效的诊断工具和治疗方法【9】。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01199-5

制版人：十一

参考文献

[1] Younossi, Z. M. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes.Hepatology64, 73–84 (2016).

[2] Chalasani, N. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases.Hepatology67, 328–357 (2018).

[3] Adams, L. A., Sanderson, S., Lindor, K. D. & Angulo, P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies.J. Hepatol. 42, 132–138 (2005).

[4] Fassio, E., Alvarez, E., Dominguez, N., Landeira, G. & Longo, C. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies.Hepatology40, 820–826 (2004).

[5] Pang, Q. et al. Central obesity and nonalcoholic fatty liver disease risk after adjusting for body mass index.World J. Gastroenterol. 21, 1650–1662 (2015).

[6] European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes & European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease.J. Hepatol.64, 1388–1402 (2016).

[7] Romeo, S. et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease.Nat. Genet.40, 1461–1465 (2008).

[8] Singal, A. G. et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.Am. J. Gastroenterol.109, 325–334 (2014).

[9] https://www.decode.com/multiomics-study-of-nonalcoholic-fatty-liver-disease/

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。