争鸣 | 正确认识抗体偶联药物（ADC）的治疗窗口

撰文 | 望夜

近年来，抗体偶联药物（ADC）疗法的开发进展迅速，全球已有12款产品获批，另有超过140种ADC处于临床研究阶段。据估计，到2030年，ADC的全球市场份额将超过150亿美金。流行观点认为ADC可以增大药物耐受剂量同时拉低其最小有效剂量，但越来越多的临床证据显示ADC的耐受剂量与相应小分子药物并无显著差异。不过在接近最大耐受剂量使用时，某些ADC可提高疗效。

为提高对现有ADC药物应用机遇和挑战的认识，近日，加拿大Zymeworks公司的Raffaele Colombo和Jamie R. Rich近日在Cancer Cell杂志发表评述文章The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision，展望下一代ADC开发。

ADC的原理是将单克隆抗体与有毒性的治疗小分子药物连接起来，将毒物精准递送到肿瘤部位而不影响正常组织，从而增加药物的治疗窗口。临床前数据显示，药物与抗体偶连可使其最小有效剂量（MED）降低，最大耐受剂量（MTD）增加。但临床数据并不支持该观点。本文作者认为，ADC与小分子在人体中的MTD基本一致。因此，所谓的ADC带来的治疗窗口扩大理论很可能不正确，不过在接近MTD使用时，某些ADC可使药物的治疗效果显著改善。

在临床试验中，药物的MTD通常在I期临床测定，并用于确定II期临床的建议剂量（RP2D）设计。目前批准和临床测试中的ADC使用的都是结构近似、之前已测试过MTD的小分子药物。比较两者的临床剂量需要统一到同一单位，因为两者的分子量、药物/抗体比（DAR）不同，建议将单位统一为mg/kg。经单位统一后，作者比较了已批准的10种ADC及目前所有测试中的ADC，发现它们未能扩展治疗窗口。而事实上，早在十年前就已有T-DM1临床数据与临床前数据在治疗窗口上不相关的报道【1】。

那为何ADC与小分子药的MTD无明显差异呢？可能的原因在于抗体的主要作用是保护偶连药物免于清除和代谢。当小分子被抗体送达靶细胞并吸收后，后续的代谢依旧通过经典的药物代谢通路。此外，ADC的linker可能在胞外就被切开，成为循环系统中药物的来源之一。另外，现有ADC大多通过硫醇-马来酰亚胺化学制备，会发生反米氏反应使整个linker从抗体上解离下来。这类ADC在血浆中超过7天后大部分（50%-75%）linker已发生解离，解离下来的linker会继续和血浆中其他带有硫醇的反应形成新的连接体，通常是白蛋白。而白蛋白在血液中的半衰期很长，会导致偶联药物因非特异性释放及半衰期延长而产生某些毒性，当然同时也增强对可吸收白蛋白的肿瘤的治疗效果。但有关白蛋白在药物毒性和有效性中的作用仍知之甚少【2】。

ADC是否比其载药有所提高呢？一方面要看到目前已有12款ADC获批的事实，凸显这种疗法的重要性；但另一方面，超过100种ADC开发已终止，说明确定合适的抗体、靶标、linker组合仍面临巨大挑战。在肿瘤药临床测试中，MTD被视为与药物活性计量最相关的指征，但MED通常不测定，因为临床II、III期的终点判定依据的是有效性而非MED。FDA批准肿瘤药的指标已经由客观缓解率（ORR）转变为更为直接的临床收益，如无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。尽管ORR不能完全预测生存收益，但ORR与药效直接挂钩，是FDA加速批准最常用的替代终点。一项对照ADC与其负载小分子的临床试验显示，ADC的ORR达到42%，而小分子药仅为12.5%。目前的临床数据支持多种ADC的ORR优于其相应小分子药物。

偶联抗体可改变药物的药代动力学（PK），通过避免肾清除等方式延长药物半衰期。但ADC也面临其他生物大分子药物类似的问题，如在靶非肿瘤（on-target off-tumor）和非特异性清除、难以通过毛细血管壁、难以进入肿瘤组织内部、结合位点障碍等。有研究认为在人体中只有不足1%的ADC可以到达肿瘤。因此，ADC药效提高应该还存在其他原因。Tarcsa等通过分析已批准ADC的PK模型【3】，确认其疗效依赖于其他机制，如延长其载药在血液中的有效剂量水平等。所以，载药旁观者活性的程度、连接的化学反应（是否易于解聚）及linker类型是ADC设计中应考虑的关键参数，有必要设计针对特定靶点的不同连接方式ADC的临床试验以确定最佳连接方式。

近期的临床数据表明，循环中的载药可产生基线抗肿瘤效应。考虑到临床测试中ADC对肿瘤抗原低表达或不表达患者的有效治疗效果，作者推测ADC的靶向成分（即ADC直接递送）可以增强其载药自身的基线治疗效果，该假设也得到临床数据的支持。

最后，在确认ADC无法提高药物MTD的情况下，作者给出一些提高其有效性和耐受性需要考虑的关键因素及对领域的启示：

（1）在载药、linker、DAR、链接方式均不变的前提下，一款ADC的耐受剂量不会优于相同技术制备的其它ADC；

（2）ADC与其载药的TMD大致相当的事实是否还存在更易于接受的解释？

（3）深入分析ADC的PK/PD谱对优化其临床剂量设计十分必要；

（4）对临床活化ADC的作用机制及ADC结构组分与其PK/PD关系的深入认识有助于新一代ADC设计；

（5）亟需更具预测性的体外和体内模型以确定一款ADC是否具备传化潜力；

（6）新的ADC偶连位点、链接化学、linker技术仍有待临床数据的支持以判断其效果；

（7）ADC对眼部和肺部的毒性亟待认识和解决；

（8）优化载药的其它成药特征（如可溶性、渗透性、代谢稳定性及转运体底物谱）有助于改善ADC的临床损耗率；

（9）应根据肿瘤类型、部位、抗原表达水平确定抗体和载药的匹配；

（10）通过抗体递送新型载药，如类固醇、PROTAC、TLR激动剂、STING激动剂、病毒肽、RNA等时，也应注意脱靶带来的潜在危害。

（11）已证明多种ADC会引起免疫细胞死亡（ICD）【4】，但机制有待研究；

（12）目前流行将ADC与免疫检测点抑制剂或其他毒性试剂联用，也确实观察到临床收益，但两种治疗方案间是否存在协同或叠加效果尚无证据支持【5】。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.016

制版人：十一

参考文献

1. Poon, K.A., et al. (2013). Preclinical safety profile of trastuzumab emtansine (T-DM1): mechanism of action of its cytotoxic component retained with improved tolerability. Toxicol. Appl. Pharmacol. 273, 298–313.

2. Nilsen, J., et al. (2018). Human and mouse albumin bind their respective neonatal Fc receptors differently. Sci. Rep. 8, 14648.

3. Tarcsa, E., et al. (2020). Antibody-drug conjugates as targeted therapies: are we there yet? A critical review of the current clinical landscape. Drug Discov. Today Technol. 37, 13–22.

4. Nessler, I., et al. (2021). Key metrics to expanding the pipeline of successful antibody-drug conjugates. Trends Pharmacol. Sci. 42, 803–812.

5. Palmer, A.C., et al. (2022). Predictable clinical benefits without evidence of synergy in trials of combination therapies with immune-checkpoint inhibitors. Clin. Cancer Res. 28, 368–377.

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