为什么卵巢癌患者要做基因检测

卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。

由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。

今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。

1.为什么卵巢癌患者要做基因检测？

首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略；其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗；最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。

2.什么是BRCA和HRD？

HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。

3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？

为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。

初治卵巢癌患者：

国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。

在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。

铂敏感复发的卵巢癌患者：

无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。

对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。

铂耐药复发的卵巢癌患者：

在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。

4.基因检测用什么样本？

遗传咨询为目的患者：

为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。

治疗选择为目的患者：

建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。

肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。

肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。

5.怎么看基因检测报告？

以BRCA基因检测报告为例。

突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。

如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。

6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？

BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。

BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。

HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。

如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 HRD 阴性人群。

7.查出BRCA基因突变，子女需要进行BRCA基因检测吗？

卵巢癌患者通过外周血检测发现相关基因胚系突变时，一级亲属需要进行检测。因为遗传基因会有一半机会遗传给近亲，增加他们将来发生肿瘤的机会，所以鼓励卵巢癌患者。所有一级亲属，无论男女都进行检测BRCA1/2基因等遗传风险相关的基因检测。

8. 有BRCA基因突变的携带者，怎么预防卵巢癌、乳腺癌发病风险？

9.卵巢癌维持治疗的靶向药物

2018年8月，首个卵巢癌靶向药物PARP抑制剂奥拉帕利获中国批准，成为在中国大陆上市的首个PARP抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白，从此中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。

2019年12月，另一种PARP抑制剂尼拉帕利在中国获批。目前用于卵巢癌维持治疗的靶向药物抗血管生成药物和PARP抑制剂有两种。

抗血管生成药物：贝伐珠单抗；

PARP抑制剂：奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利。

目前，贝伐珠单抗在国内暂无卵巢癌适应症。鲁卡帕利未在中国上市。

10.PAPR抑制剂是怎么发挥作用的？

PARP是一种参与单链DNA修复的蛋白质， 通过修复碱基切除来帮助修复DNA单链断裂。双链DNA损伤的主要修复机制是同源重组修复。同源重组修复包含各种各样的蛋白质，如BRCA1和BRCA2蛋白在修复双链断裂中发挥重要作用。当PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时，PARP蛋白无法发挥作用，单链不能修复，累积形成双链断裂。此时，可通过启动同源重组修复进行细胞修复。如果细胞存在同源重组修复障碍（HRD），如BRCA1和BRCA2突变，二者的“合成致死”效应最终导致细胞死亡。

11.没有基因突变，能用PARP抑制剂吗？

针对卵巢癌不同的阶段，PARP抑制剂的使用对于基因突变的要求不同，具体如下：

初治晚期卵巢癌的维持治疗，即一线维持治疗，已进入精准治疗时代，以患者获益为首要目标，根据不同的基因检测结果，选择不同治疗方案。

注：以上数据来自于临床试验，实际临床诊疗中每个患者情况不同，疗效有差异，以实际疗效为准。且以上数据来自于不同的临床试验，提示不同基因突变状态和不同治疗方案疗效可能不同，但不宜直接作比较疗效。

对于铂敏感复发性的上皮性卵巢癌的维持治疗，无论有没有BRCA基因突变，都可以使用PARP抑制剂进行维持治疗，整体上，复发或死亡风险可降低约60%，但如果有BRCA突变，获益更显著 。

12.PARR抑制剂疗效怎样？副作用大吗？

国内上市的PARP抑制剂的疗效

注：以上数据来自于临床试验，实际临床诊疗中每个患者情况不同，疗效有差异，以实际疗效为准。并且以上数据来自于不同的临床试验，提示不同基因突变状态和不同治疗方案疗效可能不同，但不宜直接作比较疗效。

PARP抑制剂的副作用比较

血液学毒性往往在治疗开始后早期发生，几个月后恢复。其中，贫血是PARP抑制剂中最常见的血液学毒性反应；除了贫血，使用尼拉帕利还需关注中性粒细胞减少和血小板减少。

胃肠道副作用在所有PARP抑制剂中都很常见，其中恶心症状是最常见的，其他常见胃肠道症状包括便秘、呕吐和腹泻。此外，所有PARP抑制剂使用者普遍会发生疲劳症状。

使用PARP抑制剂出现副作用该怎么办？

血液学毒性：发生血液学毒性要适当停药或减量，具体咨询主诊医生。

如果中断治疗28天以内，血液学毒性没有恢复，停用尼拉帕利，并且转诊至血液科专家处进行进一步评估

胃肠道副作用：症状严重者需要采取相应的措施进行管理，比如恶心和呕吐的患者，可以给予一些止吐药物，有些也可以考虑给予胃黏膜保护剂；此外，还要对患者进行定期监测，并根据情况确定是否进行减量或停药。

疲劳症状往往会持续数年，轻度的可通过多休息和营养补充即可恢复，中至重度疲劳需要药物和非药物治疗进行干预，通常采取两种结合的方式。

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