对“基因组”下药：基因组特征驱动乳腺癌治疗决策

撰文 | 十一月

癌症的发展在一定程度上是由基因组改变所驱动的，而在驱动基因的变异方面患者之间存在异质性。因此，基于癌症患者的基因组特征可以便于对有效的治疗方法进行选择。尽管针对癌症患者的DNA测序能够实现，但是对于治疗策略的影响以及相关预后结果仍不清楚。尽管DNA测序已经在实践中实现，但如何使用其结果仍不清楚。

近日，法国古斯塔夫·鲁西肿瘤科Fabrice Andre研究组在Nature上发表了文章Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer，针对1462例非HER2过表达转移性乳腺癌患者在SAFIR02-BREAST试验中接受基因组分析，将其中238例靶向基因组变异的患者随机分为两组，比较化疗维持治疗与基因组改变匹配的靶向治疗的疗效，证明由基因组学主导的治疗决策对于转移性乳腺癌的有益性。

二代测序技术的出现表明癌症的基因组驱动因素在不同的患者中是不同的，这一发现促进了癌症精准医学的发展【2】。在该框架下，每个患者的肿瘤基因组图谱都被独立生成，并据此进行靶向治疗。但是如何从基因组分析中制定响应的治疗决策以及效果如何仍不甚清楚。SAFIR02-BREAST试验是一项前瞻性随机试验，将与基因组改变相匹配的靶向疗法与转移性乳腺癌患者的标准化疗维持的结果进行了比较。

欧洲医学肿瘤学学会的分子靶点临床可动性量表可以为乳腺癌进行分级，该量表包括6个级别，根据匹配基因组改变以及药物的证据级别进行排名。I级意味着与基因组改变相匹配的药物已被证明有效，II级意味着与基因组改变相匹配的药物已与疗效的初步证据相关联。超过II级，匹配药物以及基因组改变的疗效充其量只是假设。

在针对转移性乳腺癌患者的SAFIR02-BREAST试验中，作者们评估了基因组学识别治疗靶点的临床效用以及该方法在基因组报告解释中的效用，研究设计如图所示（图1）。从2014年4月至2019年10月期间，1462例人非HER2转移性乳腺癌患者签署知情同意书，在SAFIR02-BREAST进行活检以及基因组测试。在1462例筛查患者中，646例出现了靶向基因组改变。其中238例患者随后被随机分为维持化疗组共计81人以及靶向治疗组共计157人（图1）。

图1 靶向药物实验流程

从结果来看，作者们发现在该试验中BRCA1/2突变患者靶向药物治疗的获益很多。靶向治疗对基因组学的分析对量表中I级以及II级的患者无进展生存时间存在影响。化疗维持组无进展生存时间的中位数是的2.9个月，而靶向治疗组则是5.5个月。另外，作者们对患者包括年龄、分级、转移数量和位置以及TP53突变等多个变量进行分析，发现靶向治疗的转移乳腺癌患者整体病情恶化的风险较低。但是作者们无法检测到量表III/IV级基因组改变与对匹配治疗敏感性相关证据。

总的来说，作者们的工作发现新的测序技术为癌症靶向治疗提供了切实的临床效益。在当前的研究中作者们通过对转移性乳腺癌的评价量表的分析以及进行分组的维持治疗与靶向治疗，发现DNA基因组测序结果有益于I级以及II级患者治疗。因此，在癌症基因组基础上对每个病人进行精准医疗、对“基因组”下药将有助于转移性乳腺癌患者的治疗。临床无小事，值得提出的是该试验的结果应谨慎解读，因为通过匹配的靶向疗法观察到的获益大部分来自于BRCA1/2改变的患者，样本量较小需要更进一步的研究以及确认。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05068-3

制版人：十一

参考文献

1. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation.Cell.144, 646–674 (2011).

2. Liu, J. et al. An integrated TCGA pan-cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics.Cell.173, 400–416 (2018).

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